黄芪建中汤加减联合化疗治疗Ⅲb～Ⅳ期胃癌临床研究

王珍珍，李君艳，尚晋文

新乡医学院第三附属医院肿瘤内二科，河南 新乡 453000

胃癌起源于胃黏膜细胞，早期症状不明显，确诊时往往已处于Ⅲb～Ⅳ期，而此期患者预后通常较差。化疗是Ⅲb～Ⅳ期胃癌的重要治疗手段之一，在控制癌灶进展及延长生存时间方面有重要意义，但化学药物在杀伤癌细胞的同时会对机体正常细胞造成一定损伤，可引发胃肠道反应、骨髓抑制、白细胞减少等，影响治疗依从性[1]。目前临床治疗胃癌的常用化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂等。中西医结合疗法具有多靶点、多途径的治疗特色，在增强疗效、减轻不良反应、提高机体耐受力、改善生活质量等方面均有一定作用[2]。胃癌归属于中医学癥瘕、积聚范畴，其病机多为饮食失节损伤脾胃，临床以脾胃虚寒证多见[3]。黄芪建中汤源于《金匮要略》，具有温中补虚、健脾益胃、缓急止痛功效，可用于治疗多种消化系统疾病。研究表明，黄芪建中汤对胃癌细胞增殖、转移有一定的抑制作用[4]。肿瘤标志物[糖类抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）]及血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）可反映中晚期胃癌的治疗效果及预后[5-6]。本研究观察黄芪建中汤加减联合化疗治疗脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌的临床疗效，以及对肿瘤标志物、VEGF、IL-6 的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《中华医学会胃癌临床诊疗指南（2021 版）》[7]中的诊断标准，经病理学检查确诊为胃癌Ⅲb～Ⅳ期。

1.2 辨证标准参考《肿瘤中医诊疗指南》[8]中胃癌的辨证标准辨为脾胃虚寒证。症见胃痛隐隐，喜温喜按，冷痛不适，宿谷不化或泛吐清水，手足欠温，面色苍白，疲乏无力，便溏浮肿，舌苔白滑，脉沉无力。

1.3 纳入标准符合上述诊断及辨证标准；不具备手术指征；年龄18～80 岁；预计生存期≥3 个月；未合并其他恶性肿瘤；认知功能、凝血功能正常；病历资料完整；无化疗禁忌证；签署知情同意书。

1.4 排除标准肝肾功能、心电图、血常规、尿常规等检查结果明显异常者；合并其他器质性病变者；合并精神疾病者；参与研究前有抗肿瘤治疗史，如放化疗、靶向治疗等；过敏体质者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.5 剔除标准依从性差，不能坚持治疗者；研究中途出现严重不良反应者；自行要求退出研究者。

1.6 一般资料选取2019年1月—2022年8月在新乡医学院第三附属医院治疗的82 例脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者，按照患者入院编号单双数分为观察组和对照组各41 例。82 例患者均完成研究，无剔除。观察组男31 例，女10 例；平均年龄（65.19±5.43）岁；平均体质量指数23.21±1.62；合并症：糖尿病13 例，高血压病18 例；病理类型：腺癌35 例，其他6 例；TNM 分期：Ⅲb 期23 例，Ⅳ期18 例。对照组男29 例，女12 例；平均年龄（66.37±3.28）岁；平均体质量指数22.98±1.54；合并症：糖尿病16 例，高血压病14 例；病理类型：腺癌37 例，其他4 例；TNM 分期：Ⅲb 期26 例，Ⅳ期15 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经新乡医学院第三附属医院医学伦理委员会批准（20181216）。

2 治疗方法

2 组均予以止痛、止呕、护肝、保护胃黏膜、维持体液平衡、营养支持等对症治疗。

2.1 对照组给予奥沙利铂与氟尿嘧啶进行化疗。疗程开始第1 天给予注射用奥沙利铂（昆明贵研药业有限公司，国药准字H20093552）130 mg/m2加5%葡萄糖注射液500 mL 静脉滴注，氟尿嘧啶注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959）400 mg/m2加0.9%氯化钠注射液50 mL 静脉推注，再以2 400 mg/m2氟尿嘧啶持续泵入，维持48 h。3 周为1 个疗程，治疗2 个疗程。

2.2 观察组在对照组基础上，从化疗第1 天开始给予黄芪建中汤加减治疗。处方：白芍30 g，黄芪、甘草各20 g，桂枝15 g，生姜、三七各10 g，三棱、莪术各6 g，大枣6 枚。每天1 剂，煎取药液300 mL，分早晚2 次温服，每次150 mL。治疗6 周，每2 周复诊1 次，根据患者病情随症加减药物。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②肿瘤标志物。治疗前后以电化学发光法检测血清CEA、CA199、CA724水平。③血清VEGF、IL-6 水平。治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清VEGF、IL-6 水平。④免疫指标。治疗前后采用流式细胞仪检测外周血T 细胞亚群CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+值。⑤生活质量。采用Karnofsky 功能状态（KPS）评分评价，满分100 分。KPS 评分较治疗前升高≥10 分为生活质量改善，KPS 评分较治疗前升高或降低未达到10 分为生活质量稳定，KPS 评分较治疗前降低≥10 分为生活质量下降[9]。⑥不良反应发生率。依据《肿瘤化疗不良反应与对策》[10]评价，统计治疗期间胃肠道反应、中性粒细胞减少、周围神经毒性等不良反应发生率。

3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗6 周后，依据《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[11]制定。完全缓解（CR）：所有病灶完全消失，维持1 个月；部分缓解（PR）：所有病灶最大直径总和较治疗前减小＞30%，维持1 个月，未出现新病灶；稳定（SD）：所有病灶最大直径总和较治疗前减小≤30%或增加≤20%，未出现新病灶；进展（PD）：所有病灶最大直径总和较治疗前增加＞20%，或可见新病灶。总有效率=（CR 例数+PR例数+SD 例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组临床疗效总有效率82.93%，高于对照组58.54%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后血清CEA、CA199、CA724 水平比较见表2。治疗前，2 组血清CEA、CA199、CA724 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清CEA、CA199、CA724 水平均较治疗前降低（P＜0.05），观察组血清CEA、CA199、CA724 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后血清CEA、CA199、CA724 水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后血清CEA、CA199、CA724 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

CA724（U/mL）53.34±7.09 24.60±4.58①②53.41±7.46 37.30±6.37①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数41 41 41 41 CEA（ng/mL）48.38±5.40 13.24±2.05①②47.21±5.69 18.13±3.88①CA199（U/mL）92.11±9.78 46.17±5.84①②93.47±10.47 55.32±6.63①

4.4 2 组治疗前后血清VEGF、IL-6 水平比较见表3。治疗前，2 组血清VEGF、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清VEGF、IL-6 水平均较治疗前降低（P＜0.05），观察组血清VEGF、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后血清VEGF、IL-6 水平比较（±s） pg/mL

表3 2 组治疗前后血清VEGF、IL-6 水平比较（±s） pg/mL

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别例数IL-6治疗前179.41±8.42 179.90±8.87治疗后92.94±5.11①②135.20±6.36①观察组对照组41 41 VEGF治疗前459.21±22.12 458.56±24.29治疗后210.18±13.02①②266.80±20.73①

4.5 2 组治疗前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比较见表4。治疗前，2 组血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均较治疗前降低（P＜0.05），血清CD8+水平均较治疗前升高（P＜0.05）；观察组血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于对照组（P＜0.05），血清CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比较（±s）

表4 2 组治疗前后血清CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+值比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

CD4+/CD8+1.54±0.36 1.34±0.32①②1.56±0.38 1.11±0.25①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数41 41 41 41 CD4+（%）37.30±3.61 35.89±5.24①②36.52±3.32 31.19±4.55①CD8+（%）24.03±3.70 26.39±2.00①②23.12±3.49 28.13±2.71①

4.6 2 组生活质量改善率比较见表5。治疗后，观察组生活质量改善率75.61%，高于对照组48.78%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组生活质量改善率比较例（%）

4.7 2 组不良反应发生率比较见表6。治疗期间，观察组胃肠道反应、中性粒细胞减少、周围神经毒性发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2 组不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

奥沙利铂为三代铂类药物，可与脱氧核糖核酸（DNA）分子结合，形成铂链加合物，阻止DNA 复制，抑制肿瘤细胞增殖。氟尿嘧啶为抗代谢类化疗药物，可影响癌细胞尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成，起到抗肿瘤效果[12]。两药联合应用是临床中晚期胃癌的常用化疗方案，有助于缩小肿瘤体积，但化疗药物的不良反应较大，易出现胃肠道反应、中性粒细胞减少、周围神经毒性等[13]。在化疗基础上联合中药治疗，有利于扶助人体正气，增强机体抵抗力，改善患者的生活质量，达到增效减毒的作用，可用于治疗包括胃癌在内的多种恶性肿瘤[14]。

胃癌归属于中医学癥瘕、积聚等范畴。中医学认为，晚期胃癌患者久病不愈，忧思过度，脾胃虚弱，致阴寒内生。治以温中健脾、温阳散寒、和胃止痛为原则。黄芪建中汤中黄芪可升阳举陷、健脾补中；白芍养血柔肝、缓急止痛，桂枝温通经脉、助阳化气，白芍与桂枝配伍可调和营卫；生姜温中止呕，助桂枝温胃散寒；生姜与大枣合用，共同发挥调营卫、和阴阳之效；甘草益气补中、缓急止痛。肿瘤患者正气本虚，日久气滞血瘀，再遇化疗药物之大毒，戕伐正气，耗伤气血，邪毒留滞，皮肉筋脉失荣，导致肢端麻木、疼痛。三七、三棱、莪术合用有破血行气、消积止痛之功效，三者对化疗引起的胃肠道反应及中性粒细胞减少有一定改善作用，并能增强机体免疫力及抗肿瘤效应，以提高化疗耐受性及治疗效果[15-17]。全方合用，共奏温中散寒、补气健脾、和胃止痛、破血逐瘀、消癥散积之效。药理学研究表明：黄芪皂苷具有抗肿瘤和提升机体免疫功能等作用[18]；大枣多糖有助于增强机体免疫力[19]；甘草提取物具有抗肿瘤作用，能抑制胃癌SGC-7901 细胞增殖[20]；白芍总苷对胃癌BGC-823细胞凋亡有促进作用[21]；生姜中的活性成分具有抗癌作用[22]。

本研究结果显示，治疗后，观察组临床疗效总有效率高于对照组（P＜0.05）。表明黄芪建中汤加减联合化疗治疗Ⅲb～Ⅳ期脾胃虚寒型胃癌疗效确切。治疗后，观察组生活质量改善率高于对照组（P＜0.05）。提示上述联合治疗方案可提高脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的生活质量。治疗期间，观察组胃肠道反应、中性粒细胞减少、周围神经毒性发生率均低于对照组（P＜0.05）。提示黄芪建中汤加减可有效减少化疗过程中出现的不良反应。Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者普遍细胞免疫功能降低，化疗会进一步导致免疫抑制[23]。治疗后，观察组血清CD4+水平及CD4+/CD8+值均高于对照组（P＜0.05），血清CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。提示黄芪建中汤加减对脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的细胞免疫功能有一定改善作用。血清肿瘤标志物CEA、CA199、CA724 在胃癌等多种恶性肿瘤患者体内的表达水平显著上升。VEGF可刺激细胞增殖和迁移，促使肿瘤血管形成，在胃癌患者机体中呈高表达[24]。IL-6 是一种多肽物质，在胃癌患者机体中水平明显升高，且其水平可随TNM 分期进展而上升[25]。治疗后，观察组血清CEA、CA199、CA724、VEGF、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05）。提示黄芪建中汤加减联合化疗可降低脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌患者的血清VEGF、IL-6 水平，抑制胃癌细胞增殖。

综上所述，黄芪建中汤加减联合化疗治疗脾胃虚寒型Ⅲb～Ⅳ期胃癌临床疗效较好，能够降低肿瘤标志物、VEGF、IL-6 水平，改善患者的生活质量和免疫功能，减轻不良反应，值得临床借鉴。