涤痰汤联合阿加曲班注射液治疗老年急性脑梗死临床研究

李嘉伟，庞学明，王秋丽

杭州市临平区中西医结合医院，浙江 杭州 311100

阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，能够与凝血酶活性位点结合，发挥抗血栓作用，是治疗脑梗死的常用药，具有起效快、出血倾向小、无免疫原性等特点[1]。虽有一定疗效，但长时间服用会出现一定的耐药性，减弱治疗效果[2]。脑梗死归属于中医学中风范畴，风痰阻络证为常见证型。涤痰汤出自《奇效良方》，有涤痰、清脑、开窍、祛风等功效，适用于治疗风痰阻络型急性脑梗死患者。因中西医结合疗法可发挥更好疗效，本研究在常规疗法基础上采用涤痰汤加减联合阿加曲班注射液治疗老年风痰阻络型急性脑梗死患者，观察其治疗效果，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准采用《急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识》[3]中的急性脑梗死诊断标准。

1.2 辨证标准参照《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》[4]拟定风痰阻络证辨证标准。主症：语言謇涩，半身不遂；次症：头痛眩晕，痰多而黏。舌脉：舌质暗淡，舌苔薄白或白腻，脉弦滑。具备2 项主症、1 项及以上次症，或具备1 项主症、2 项及以上次症，同时符合舌脉表现即可辨为此证。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；经MRI 或CT 检查确诊；年龄60～80 岁；依从性好，自愿配合治疗；发病48 h 内入院就诊；患者及家属均自愿加入本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准患较为严重的精神性疾病；合并肝、肾等功能不全；患有血液性疾病；合并恶性肿瘤；对本研究所用药物过敏。

1.5 剔除标准误纳入；自行停药；不按照医嘱服药超过1 周；因检查结果记录不全等其他多种因素影响治疗效果的判断。

1.6 一般资料选取2020年9月—2021年9月杭州市临平区中西医结合医院收治的90 例老年风痰阻络型急性脑梗死患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组。研究过程中剔除4 例，实际纳入86 例。对照组43 例，男24 例，女19 例；年龄63～74 岁，平均（67.34±14.83）岁；体质量指数（BMI）24～28，平均26.12±2.19；合并症：高血压病18 例，糖尿病15 例，吸烟、饮酒11 例。观察组43 例，男23 例，女20 例；年龄62～75 岁，平均（66.95±14.47）岁；BMI 23～28，平均25.96±2.37；合并症：高血压病20 例，糖尿病17 例，吸烟、饮酒15 例。2 组一般资料经统计学处理，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。经杭州市临平区中西医结合医院医学伦理委员会批准通过[（2020）年伦审（005）号]。

2 治疗方法

2 组患者均实施维持营养、维持电解质平衡、脱水降颅压、抗感染、控制血压等常规治疗。

2.1 对照组予阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918，规格20 mL∶10 mg）治疗。第1～2 天，每次30 mg 加入500 mL 0.9%氯化钠注射液进行稀释，在24 h 内进行连续性的静脉注射，每天的总用药剂量为60 mg。之后每天的总用药剂量为20 mg，分早晚2 次静脉注射，每次10 mg 加入150 mL 0.9%氯化钠注射液进行稀释，每次注射3 h。连续治疗14 d。

2.2 观察组予涤痰汤加减联合阿加曲班注射液治疗。涤痰汤处方：法半夏、竹茹各12 g，姜制南星、炒枳实、茯苓、橘红、石菖蒲、红参各10 g，甘草6 g。随证加减：兼见阴虚者，加生地黄10 g；兼见气虚者，加炒白术12 g；兼见气短乏力者，加黄芪30 g；兼见风甚者，加钩藤10 g。每天1 剂，水煎煮，取药液300 mL，分早、晚服用。阿加曲班注射液使用方法同对照组。连续治疗14 d。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①中医证候积分[5]。将语言謇涩、半身不遂、头痛眩晕、痰多而黏按照病情严重程度进行评分。主症：正常为0 分，轻度为2 分，中度为4 分，重度为6 分。次症：正常为0 分，轻度为1 分，中度为2 分，重度为3 分。分值越高，代表病情程度越严重。②美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[6]。应用NIHSS 评定患者的神经功能缺损状况，量表包括意识水平、视野、凝视、共济失调、上肢运动、下肢运动、感觉、面瘫、语言、忽视症以及构音障碍11 项条目，总分0～45 分，其中4～9 分为轻度，10～15 分为中度，15 分以上为重度。分值越高，说明神经功能缺损的程度越严重。③Barthel指数评分[7]。应用Barthel 指数评定量表评定患者的日常生活能力。该量表包括吃饭、穿衣、修饰、用厕、洗澡、小便、大便、转移（床↔椅）、上楼梯、活动（步行）10 项条目，总分0～100 分。20 分以下属于完全残疾，行动受到极度限制，生活完全依赖；20～40 分属于重度残疾，行动受限，在日常生活中需要很大帮助；41～60 分属于中度残疾，行动存在受限，在日常生活中需要一定的帮助；60 分以上属于轻度残疾，行动在一定程度上受到小范围限制，日常生活基本自理。分值越高，代表日常生活能力越好。④实验室指标。包括炎性因子指标[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）]、凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）]、神经功能指标[胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、多胺氧化酶（PAO）、心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）]、抵抗素、黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）。抽取4 mL 空腹静脉血，使用离心机（广州维基科技有限公司，型号：JIDI-17R）以2 500 r/min 的离心速度进行10 min的处理，通过酶联免疫吸附法检测血清TNF-α、IL-1β、IGF-1、PAO、H-FABP、抵抗素、AIM2 水平。检测所使用的试剂盒由江西江蓝纯生物试剂有限公司提供。使用全自动凝血分析仪（北京百奥创新科技有限公司，型号：Coatron 5000）检测PT、TT、APTT、Fib。⑤血液流变学指标。使用血液流变学分析仪（上海寰熙医疗器械有限公司，型号：CVHD-3000）检测血浆黏度（PV）、全血低切黏度（LSV）、全血高切黏度（HSV）、红细胞压积（HCT）。以上评分与指标均于治疗前1 d、14 d 疗程结束后的3 d 评定。

3.2 统计学方法运用SPSS26.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准显效：46%≤NIHSS 评分较治疗前减少＜91%，神经功能、凝血功能均显著改善，炎症反应基本消失，血液流变学指标恢复正常，临床症状显著改善；有效：18%≤NIHSS 评分较治疗前减少＜46%，神经功能、凝血功能、血液流变学情况均有改善，炎症反应基本消失，临床症状有效缓解；无效：NIHSS 评分较治疗前减少＜18%，或NIHSS 评分较治疗前升高，相关各指标无任何变化，临床症状未得到任何好转，抑或出现死亡[8]。于14 d 疗程结束后的3 d 评定。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例

4.3 2 组治疗前后中医证候评分比较见表2。治疗前，2 组语言謇涩、半身不遂、头痛眩晕、痰多而黏评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组语言謇涩、半身不遂、头痛眩晕、痰多而黏评分均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组4 项中医证候评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后中医证候评分比较（±s）分

表2 2 组治疗前后中医证候评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别对照组观察组t 值P 值例数43 43语言謇涩治疗前4.32±0.75 4.39±0.77 0.427 0.670治疗后1.57±0.27①0.42±0.09①26.511＜0.001治疗后3.71±0.50①2.97±0.37①7.801＜0.001半身不遂治疗前4.20±0.66 4.24±0.70 0.273 0.786治疗后3.57±0.52①2.79±0.40①7.796＜0.001头痛眩晕治疗前2.26±0.71 2.23±0.72 0.309 0.758治疗后1.32±0.25①0.54±0.05①11.222＜0.001痰多而黏治疗前2.22±0.61 2.24±0.62 0.308 0.759

4.4 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数评分及炎性因子指标比较见表3。治疗前，2 组NIHSS评分、Barthel 指数评分及TNF-α、IL-1β 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组NIHSS 评分及TNF-α、IL-1β 水平均较治疗前下降，Barthel 指数评分均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组NIHSS 评分及TNF-α、IL-1β 水平均低于对照组，Barthel 指数评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数评分及炎性因子指标比较（±s）

表3 2 组治疗前后NIHSS 评分、Barthel 指数评分及炎性因子指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别对照组观察组t 值P 值例数43 43 NIHSS（分）治疗前17.75±3.65 16.96±3.57 1.015 0.313治疗后6.74±1.57①2.44±0.42①17.354＜0.001治疗后10.55±2.18①6.02±1.07①12.233＜0.001 Barthel 指数（分）治疗前39.37±2.28 40.01±2.31 1.293 0.200治疗后55.44±4.58①61.55±6.54①5.018＜0.001 TNF-α（pg/mL）治疗前16.03±4.02 15.87±3.86 0.188 0.851治疗后7.26±1.34①2.46±0.41①22.467＜0.001 IL-1β（pg/mL）治疗前12.07±2.88 11.98±2.84 0.146 0.884

4.5 2 组治疗前后凝血功能指标比较见表4。治疗前，2 组PT、TT、APTT 及Fib 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组PT、TT、APTT均较治疗前缩短，Fib 水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组PT、TT、APTT 值均低于对照组，Fib 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后凝血功能指标比较（±s）

表4 2 组治疗前后凝血功能指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别对照组观察组t 值P 值例数43 43 PT（s）治疗前13.58±4.40 13.43±4.56 0.155 0.877治疗后2.22±0.52①3.41±0.51①0.714＜0.001治疗后12.43±5.21①9.57±5.69①2.431 0.017 TT（s）治疗前15.82±3.24 16.12±3.37 0.421 0.675治疗后14.35±3.98①11.69±4.67①2.843 0.006 APTT（s）治疗前34.23±6.54 34.53±6.73 0.210 0.834治疗后31.68±6.95①23.94±7.68①4.900＜0.001 Fib（g/L）治疗前2.01±0.36 1.95±0.23 0.921 0.360

4.6 2 组治疗前后神经功能指标比较见表5。治疗前，2 组IGF-1、PAO、H-FABP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组IGF-1 水平均较治疗前升高，PAO、H-FABP 水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组IGF-1水平高于对照组，PAO、H-FABP 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后神经功能指标比较（±s）

表5 2 组治疗前后神经功能指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别对照组观察组t 值P 值例数43 43 IGF-1（ng/mL）治疗前74.40±8.63 74.29±9.05 0.058 0.954治疗后362.77±41.96①214.96±25.83①19.677＜0.001治疗后90.53±10.62①138.70±16.93①15.811＜0.001 PAO（U/L）治疗前16.40±2.84 16.53±2.80 0.214 0.831治疗后12.74±2.03①7.01±0.84①17.111＜0.001 H-FABP（pg/mL）治疗前493.85±56.72 491.69±54.38 0.180 0.857

4.7 2 组治疗前后血液流变学指标比较见表6。治疗前，2 组PV、LSV、HSV、HCT 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组PV、LSV、HSV、HCT 值均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组PV、LSV、HSV、HCT 值均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2 组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

表6 2 组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别对照组观察组t 值P 值例数43 43 PV（mPa·s）治疗前4.01±1.23 3.89±1.18 0.462 0.646治疗后42.22±6.95①38.21±5.96①2.872 0.005治疗后2.56±1.12①1.12±0.65①7.292＜0.001 LSV（mPa·s）治疗前16.02±2.25 15.88±2.43 0.277 0.782治疗后13.14±2.11①9.12±1.77①9.572＜0.001 HSV（mPa·s）治疗前8.60±2.24 8.58±2.12 0.043 0.966治疗后6.60±2.45①4.52±2.05①4.277＜0.001 HCT（%）治疗前47.11±8.45 46.87±8.10 0.135 0.893

4.8 2 组治疗前后抵抗素、AIM2 水平比较见表7。治疗前，2 组抵抗素、AIM2 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组抵抗素、AIM2 水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组抵抗素、AIM2 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表7 2 组治疗前后抵抗素、AIM2 水平比较（±s）

表7 2 组治疗前后抵抗素、AIM2 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别例数治疗后976.82±100.45①632.45±75.23①17.991＜0.001对照组观察组t 值P 值43 43抵抗素（μg/mL）治疗前33.21±3.70 33.34±4.22 0.152 0.880治疗后24.88±2.79①16.80±1.48①16.782＜0.001 AIM2（pg/mL）治疗前1214.41±264.31 1210.94±258.94 0.062 0.951

5 讨论

急性脑梗死归属于中医学中风范畴。笔者认为该疾病的发生以正气虚损为基础，与风、火、痰、瘀相关。风痰阻络证可因年老体衰、劳倦内伤、食肥甘厚腻之物损伤脾胃等，致脾胃虚弱，运化失职，津液不化，聚而成痰，痰浊内蕴，凝聚于脉道，使气血运行障碍，瘀血内生，痰瘀互结为患，瘀久化热，痰热生风，风痰阻络，经脉失养，阻塞清窍，最终发为中风[9]。针对风痰阻络证，应以疏经通络、化痰祛风为主要治法。本研究所用的涤痰汤加减方中，法半夏、石菖蒲共为君药，前者辛散温燥，善散结消痞、化痰燥湿，为治寒痰、痰湿之要药；后者善化痰湿、开闭窍，能治痰湿蒙闭心窍诸症。橘红健脾理气、燥湿化痰，与法半夏配伍可加强化痰之功；枳实苦降下行，既善破气消积以除胀满，又长于行气消痰以通闭塞；竹茹具有清热化痰之功，三者相配使痰不再生，湿不再聚，合而为臣。茯苓、姜制南星同为佐药，能祛痰理气，并助药力通行于周身。红参补气生津、补脾益肺、安神益智。甘草性平为使，可缓急止痛，调和诸药。全方起疏经通络、化痰祛风等功效。本研究结果显示，观察组NIHSS 评分低于对照组，Barthel 指数评分高于对照组，提示联合治疗方案能帮助患者更好地恢复神经功能，提升日常生活能力，促进病情恢复。观察组临床疗效总有效率高于对照组，语言謇涩、半身不遂、头痛眩晕、痰多而黏评分均低于对照组，提示联合治疗方案可以提高疗效，改善症状的效果更优。

TNF-α 属于炎性细胞因子，可诱导白三烯等多种炎症介质产生，导致局部炎症反应加重[10]。IL-1β 属于促炎细胞因子，可通过对中性粒细胞进行激活，释放相关炎性介质，对脑组织进行破坏，造成炎症反应加重[11]。有研究指出，TNF-α、IL-1β 水平升高说明机体内炎症反应情况加剧[12]。本研究结果显示，观察组TNF-α、IL-1β 水平均低于对照组，提示联合疗法能更为有效地减轻炎症反应。

有研究指出，血液高凝状态贯穿于脑梗死整个病理过程，在脑梗死发展过程中起着重要作用[13]。PT、TT、APTT、Fib 是常用于判断凝血功能的主要指标，当PT、TT、APTT 与Fib 出现异常时，表示凝血功能出现异常。本研究结果显示，观察组PT、TT、APTT 值均低于对照组，Fib 水平高于对照组，提示联合疗法能更为有效地改善凝血功能。

有研究表明，血液黏度增加可诱导微循环障碍，加重脑梗死进展[14]，是心脑血管事件的高危因素[15]。可见血液流变学指标异常与脑梗死紧密相关，可通过血液黏度的升高、降低判断药物的治疗效果。PV、LSV、HSV、HCT 为血液流变学指标。本研究结果显示，观察组PV、LSV、HSV、HCT 值均低于对照组。提示联合方案能够改善血液流变学，降低血液黏度。

IGF-1 属于胰岛素样生长因子，对于神经的修复以及再生能够起到促进作用[16]。PAO 是催化生物体内多胺氧化的关键酶，主要在神经系统中发挥作用，参与神经递质的代谢[17]。H-FABP 是细胞内重要的脂肪酸载体蛋白，参与细胞内脂肪酸的运输[18]。有动物实验研究发现，PAO 活性上升以及H-FABP 含量升高与神经功能缺损程度呈正相关[19]。因此，IGF-1、PAO、H-FABP 水平出现异常变化，提示急性脑梗死患者病情加重，神经功能出现损伤[20]。本研究结果显示，观察组IGF-1 水平高于对照组，PAO、H-FABP水平均低于对照组，提示联合方案能进一步改善患者的神经功能。

抵抗素是一种多肽类激素，主要由脂肪组织分泌产生，能够诱发胰岛素抵抗，是动脉硬化性脑梗死的重要病因。有研究指出，抵抗素变化与动脉粥样硬化具有密切关系，抵抗素升高会加重动脉粥样硬化程度，同时增加急性脑梗死发生的风险[21]。AIM2 是干扰素诱导的HIN-200 蛋白家族中的一员，是一种模式识别受体，能在受到特异性信号刺激后，产生炎症小体复合物，进而活化半胱天冬氨酸特异性蛋白酶-1，造成机体出现一定程度的炎症反应[11]。本研究结果显示，观察组抵抗素、AIM2 水平均低于对照组，提示联合疗法可能通过下调抵抗素、AIM2 水平，减轻动脉粥样硬化程度，延缓病情发展。

综上所述，在常规疗法基础上应用涤痰汤加减联合阿加曲班注射液治疗老年风痰阻络型急性脑梗死患者，可有效改善患者的神经功能、凝血功能和血液黏度，减轻炎症反应，缓解症状，提升日常生活能力，促进病情恢复，值得在临床推广。但本研究纳入的样本量较少，且仅对风痰阻络证患者进行研究，将来需对其他证型的脑梗死患者进行研究，以进一步验证中西医联合治疗的效果。