血清核受体亚家族3C 组成员2 在恶性肿瘤中的研究进展

朱丽，杨晓东

1佳木斯大学临床医学院，黑龙江 佳木斯 154002

2佳木斯大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，黑龙江 佳木斯 154002

研究显示，核受体亚家族3C 组成员2（nuclear receptor subfamily 3 group C member 2，NR3C2）通过抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）来抑制肿瘤进展[1-2]。越来越多的证据表明，NR3C2 可能与某些肿瘤的发生和患者的预后有关，可以抑制某些肿瘤进展，NR3C2 已被证实为肾细胞癌、胰腺癌、肝癌、结肠腺癌、口腔鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤的抑癌因子[2-7]。目前，肿瘤的发病机制尚不十分明确，其诊断及治疗方法有限，研究抑癌因子是否在肿瘤早期就发生了改变，从而将抑癌因子作为筛查指标，为肿瘤的早期诊断、干预治疗和预后评估提供了新的靶点，成为当前肿瘤治疗新热点。

血清NR3C2 是一种盐皮质激素受体，由NR3C2基因编码，该基因位于4 号染色体上（4q31.1～4q31.2）[8]，由10 个外显子组成，编码984个氨基酸[9]。NR3C2 在肾、结肠、心脏、海马体、汗腺等组织中表达，生理状态下在细胞质内可与热休克蛋白结合，受到醛固酮刺激时与热休克蛋白分离，发生核移位，进入细胞核，以激活下游靶基因发挥作用[10]。血清NR3C2 作为配体依赖的转录因子，可与盐皮质激素受体反应元件结合，介导醛固酮对受限靶细胞水盐平衡的影响，调节人体的水电解质平衡，此外，血清NR3C2 对维持下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴的稳态具有非常重要的作用[11-12]，调控人体内分泌系统。血清NR3C2 表达异常可导致妊娠高血压、慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变和Ⅰ型假性醛固酮增多症[13-18]，血清NR3C2 不仅与肺水肿、高血压、神经精神系统疾病[19]有关，还与肾细胞癌、胰腺癌、肝癌、结肠腺癌、口腔鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤等的发生发展密切相关。本文对血清NR3C2 在肿瘤中的研究进展进行综述，旨在为相关肿瘤筛选新的有效早期诊断及预后评估的生物标志物提供参考。

1 NR3C2 在恶性肿瘤中的研究进展

1.1 肺癌

NR3C2 可能是肺癌患者的预后标志物。孙园园[20]的研究显示，NR3C2 高表达组非小细胞肺癌患者的总生存期长于低表达组，表明NR3C2 可以抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭；与NR3C2 低表达组比较，NR3C2 高表达组患者基于ESTIMATE（一种使用基因表达特征来推断肿瘤样本中免疫细胞和基质细胞比例的方法）算法所得出的免疫评分和基质评分更高[21]，提示NR3C2 可能与患者的免疫微环境密切相关；此外，NR3C2 高表达患者的B 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞比例较高，但肿瘤细胞比例较少，提示NR3C2 高表达可能参与了免疫过程，增加了免疫细胞的抗肿瘤能力，可抑制肿瘤细胞的生长，表明NR3C2 与肺癌的发生发展关系密切。

1.2 乳腺癌

Lu 等[22]的研究显示，NR3C2 高表达乳腺癌患者的主要富集通路包括神经活性配体-受体相互作用、黏着斑、细胞外基质-受体相互作用、钙信号通路和错配修复，上述通路均可能在乳腺癌的发生发展中发挥重要作用；NR3C2 在乳腺癌组织中的表达下调，NR3C2 高表达组患者的总生存期、无进展生存期、疾病特异性生存期均长于NR3C2 低表达组，提示NR3C2 是一种潜在的预后生物标志物，可以帮助临床医师为乳腺癌患者制订个性化治疗方案。另有研究表明，miRNA-301b 作为NR3C2 的上游调控因子，可通过靶向NR3C2 调控乳腺癌细胞的生长、侵袭和迁移能力，miRNA-301b 和NR3C2 共同调节细胞的恶性特性，并有可能成为乳腺癌患者预后的独立影响因素[23]。

1.3 口腔鳞状细胞癌

基因表达综合（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库显示，miRNA-454 在口腔鳞状细胞癌组织中表达上调，可通过下调NR3C2的表达在口腔鳞状细胞癌中发挥促癌作用，因此，口腔鳞状细胞癌患者肿瘤组织中NR3C2表达下调；miRNA-454作为一种活性调节剂，通过靶向NR3C2 促进口腔鳞状细胞癌细胞的生长、集落形成、侵袭和迁移，这可能为口腔鳞状细胞癌的靶向治疗提供新的方向和可能性[4]。

1.4 结肠腺癌

京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析结果表明，NR3C2相关基因主要聚集在肿瘤细胞凋亡中的胆碱代谢中，体外实验证实，NR3C2 过表达可诱导结直肠癌细胞凋亡并抑制增殖[13]。研究表明，NR3C2 表达与结直肠癌患者的预后和免疫浸润相关，NR3C2 在结肠腺癌组织中低表达，且NR3C2 高表达患者的预后优于NR3C2 低表达患者[5]。NR3C2 可抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成，阻断结肠癌细胞蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（extracellular signal- regulated kinase，ERK）信号通路[14]，NR3C2 表达对结直肠癌的发生有良好的预测价值。研究表明，NR3C2 表达的盐皮质激素受体通过直接抑制血管内皮生长因子A2（vascular endothelial growth factor A2，VEGFA2）的表达来抑制新生血管生成，其表达下调和微血管密度增加与结直肠癌患者生存率低密切相关[24-25]。由此可见，NR3C2 在结直肠癌的诊断和治疗中有重要价值。

1.5 肝细胞癌

Nie 等[26]研究发现，NR3C2 作为转录因子，激活后可以直接调节miRNA-338-3p 的表达，从而靶向糖酵解的关键酶丙酮酸激酶，来抑制肝细胞癌细胞的Warburg 效应（即有氧糖酵解），NR3C2 在肿瘤组织中的低表达与患者的不良预后相关。研究发现，NR3C2 是miRNA-766 的直接靶标，可参与miRNA-766 介导的肝细胞癌细胞的增殖和转移过程，miRNA-766 通过靶向NR3C2 影响β-catenin 信号通路，在体外和体内均可促进肝癌细胞的增殖和转移，miRNA-766 在肝细胞癌组织中的表达显著上调，并与肝癌患者的预后相关。由此可见，miRNA-766 通过靶向调节肝细胞癌中NR3C2 的表达影响肝细胞癌进展，并且是肝细胞癌患者潜在的新治疗靶点[5]。

1.6 肾细胞癌

Zhao 等[2]的研究发现，NR3C2 可能作为肾切除术后非转移性肾透明细胞癌患者预后的潜在影响因素，并且可以抑制肾细胞癌细胞的迁移及管状形成能力，降低EMT 相关基因如基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、N-钙黏蛋白、zeste 2 多梳抑制复合物2 亚基增强子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）和波形蛋白的表达；该研究结果显示，NR3C2 过表达组患者的平均肿块重量明显低于低表达组，且肿瘤细胞的生长速度慢于低表达组，NR3C2 过表达组患者的增殖标志物Ki-67、转移标志物EZH2 和管状形成标志物CD31 的水平也显著降低。表明，NR3C2 的表达可以作为非转移性肾透明细胞癌患者预后的独立预测因素，而NR3C2的表达下调也与患者的不良预后密切相关。

1.7 胰腺导管腺癌

研究显示，巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）通过靶向人胰腺癌中的NR3C2，影响胰腺导管腺癌细胞的侵袭性和存活率，表明NR3C2 在胰腺癌中潜在的抑癌作用[27]。此外，靶向MIF/miRNA-301b/NR3C2 通路可能会改善胰腺癌患者的预后，抑制NR3C2 的表达可导致胰腺癌细胞系中E-钙黏蛋白表达下调，锌指E 盒结合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）、N-钙黏蛋白和波形蛋白表达上调，NR3C2 可抑制胰腺癌细胞中的EMT，增强对化疗药物吉西他滨的敏感性[28]。miRNA-135b-5p可通过靶向NR3C2 促进胰腺癌细胞迁移、侵袭和EMT[7]。NR3C2 表达与胰腺导管腺癌患者的生存情况呈正相关，NR3C2 高表达预示着胰腺癌患者更高的生存率。

1.8 宫颈癌

Choi 等[29]的研究认为，NR3C2 的表达与宫颈癌的发生发展密切相关，可能为潜在的生物标志物[30]。早期宫颈癌中，NR3C2 表达与肿瘤新生血管生成呈负相关，临床医师可在初次治疗前检测其表达情况用以评估淋巴结转移情况，其与宫颈癌患者盆腔淋巴结转移的发生有一定关系，可有效预测宫颈癌患者的预后，但仍需要更多的研究来阐明NR3C2 的功能。

1.9 胶质母细胞瘤

NR3C2 是胶质母细胞瘤细胞中的一种肿瘤抑制物，有实验表明，NR3C2 参与了miRNA-1204 对胶质母细胞瘤细胞恶性表型的调节，miRNA-1204可通过靶向抑制NR3C2 的表达，促进胶质母细胞瘤细胞增殖并抑制其凋亡，NR3C2 可能成为潜在的胶质母细胞瘤治疗新靶点[7]。

2 小结与展望

NR3C2 作为盐皮质激素受体在多系统疾病中发挥着重要作用。在循环系统疾病中，NR3C2 与高血压、心肌梗死等疾病的发生密切相关，检测血清NR3C2 水平可能对高血压的诊断和治疗有一定参考价值，可作为评估患者药物反应的有效标志物。在内分泌系统中，NR3C2 的表达与肾型假性醛固酮增多症1 型的发病有关；在神经精神系统中，NR3C2 的表达与攻击行为、自闭症、抑郁症、阿尔茨海默病等的发病及药物治疗相关；在肿瘤中，NR3C2 的表达与肿瘤的严重程度密切相关，其过表达往往预示着肿瘤患者更高的生存率，有望成为肿瘤患者病情评估的新标志物，但仍需要在更多人群中进行验证。目前研究发现，miRNA-454、miRNA-4709、miRNA-766 等上游调节因子，可通过靶向NR3C2 调节肿瘤细胞的生长、集落形成、侵袭和迁移，抑制EMT 从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，据此研制可以靶向上游调节因子的药物以达到抑制肿瘤细胞生长和转移的目的，可为肿瘤的靶向治疗提供新的视角和可能性。此外，通过研究将外源抑癌因子如血清NR3C2 直接作用于肿瘤细胞，来达到治疗的目的，有希望能成为未来肿瘤治疗的研究方向。但目前NR3C2 的表达与肿瘤发生发展的关系仍处于初步研究阶段。且NR3C2 参与肿瘤发生发展的具体机制目前尚未明确，未来可能会进一步阐明NR3C2 与肿瘤发生发展的关系，为肿瘤治疗提供参考依据。