经导管动脉栓塞化疗联合血管内皮抑制素治疗肝癌患者的临床疗效

丁娟娟，彭若云，赵常华，李欢欢

郑州大学第一附属医院1风湿免疫科，2肝病门诊，郑州 450000

肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，中国是肝癌高发国家，近年来，肝癌的发病率呈升高趋势[1]。由于早期肝癌患者的临床症状不明显，多数患者就诊时已发展为晚期，失去了最佳手术时机[2]。对于无法进行手术治疗的肝癌患者，首选的治疗方式是经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），能够缓解患者的临床症状，延长患者的生存时间，但该方式仍存在肿瘤灭活不彻底的情况，部分患者术后肝功能恢复较慢，因此单一采用该方式治疗效果有限，临床上一般联合其他方法如靶向治疗、射频消融术等进一步灭活肿瘤细胞[3-4]。血管内皮抑制素是目前临床使用较为广泛的抗肿瘤药物。本研究探讨TACE 联合血管内皮抑制素治疗肝癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年9 月至2022 年9 月郑州大学第一附属医院收治的肝癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）》[5]中肝癌的诊断标准；②经病理检查确诊为肝癌；③无手术切除机会；④无放化疗史。排除标准：①长期精神类药物滥用史；②具有栓塞禁忌证；③合并语言功能、认知功能障碍，无正常沟通能力；④血小板功能异常。依据纳入和排除标准，本研究共纳入95 例肝癌患者，根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=45）和观察组（n=50），对照组患者予以TACE 治疗，观察组患者在对照组的基础上予以血管内皮抑制素治疗，两组患者均进行个性化心理干预。对照组中，男28 例，女17 例；年龄43～74 岁，平均（56.29±1.43）岁；体重指数（body mass index，BMI）为18.26～25.78 kg/m2，平均（22.04±1.06）kg/m2；病程1～9 个月，平均（4.67±1.03）个月；临床分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期15 例。观察组中，男31 例，女19 例；年龄43～75 岁，平均（56.25±1.41）岁；BMI 为18.29～25.75 kg/m2，平均（22.08±1.04）kg/m2；病程1～9 个月，平均（4.65±1.04）个月；临床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期17 例。两组患者的性别、年龄、BMI、病程及临床分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者予以TACE 治疗。术前完善影像学和实验室检查，明确病灶情况，患者取平卧位，局部麻醉后使用Seldinger 穿刺法置入导管鞘，导丝引导下置入导管，常规超声引导下观察病灶供血情况，插管至目标血管，注入化疗药物（表柔比星70～90 mg/m2、顺铂75 mg/m2）、碘化油乳剂及明胶颗粒进行栓塞，栓塞完成后再次造影确定栓塞成功，术毕拔管包扎。

观察组患者在对照组的基础上予以血管内皮抑制素治疗。首先将15 mg 重组人血管内皮抑制素与500 ml 生理盐水混合，静脉滴注，然后进行TACE 治疗，方法与对照组相同，注射碘化油乳剂后灌注重组人血管内皮抑制素30 mg 再行栓塞。两组患者术后均予以保肝、抗感染等对症治疗。

两组患者均予以个性化心理干预：①成立个性化心理干预小组，选择经验丰富的护理人员，培训考核合格后上岗。②患者入院时，对患者的心理状态进行评估，引导患者分析心理问题症结所在，为患者制订个性化心理干预方案，引导患者建立积极的心态。③通过微信视频、PPT 等方式告知患者肝癌相关知识、TACE 治疗可达到的效果及可能产生的不良反应等，减轻患者的心理负担或恐慌感；④每周定期召开病区病友交流会，鼓励病友互相学习抵抗疾病的经验；⑤严格监测患者的生命体征，指导患者进行呼吸训练，保持呼吸道通畅，预防胸闷、心慌等不良反应；⑥为患者制订合理的饮食计划，少食多餐，清淡饮食，预防胃肠道反应，患者出院后，通过电话、短信、门诊等方式进行6 个月的随访，每周电话随访1次，每个月门诊随访1次。

1.3 观察指标及评价标准

①近期疗效：依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]评价两组患者的近期疗效。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，至少持续1 个月；部分缓解：肿瘤病灶长径总和与基线相比减少≥30%，至少持续1 个月；疾病稳定：肿瘤病灶长径总和与基线相比减少﹤30%或增加﹤20%；疾病进展：肿瘤病灶长径总和与基线相比增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物水平：分别于治疗前和治疗3 个月后抽取两组患者的清晨空腹肘静脉血5 ml，4000 r/min离心10 min，离心半径为8 cm，采用酶联免疫吸附试验检测血清基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）水平。③肝功能指标：分别于治疗前和治疗3 个月后采用Olympus AU2700 全自动生化分析仪检测两组患者的总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）水平。④不良反应发生情况：记录两组患者治疗后不良反应发生情况，包括胸闷、胃肠道反应、心慌、转氨酶升高、发热。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的总有效率为70.00%（35/50），高于对照组患者的48.89%（22/45），差异有统计学意义（χ2=4.398，P=0.036）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的MMP9、VEGF、OPN 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本组治疗前，观察组患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 肝功能指标的比较

治疗前，两组患者的TBIL、ALT、ALB 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者的TBIL、ALT 水平均高于本组治疗前，ALB 水平均低于本组治疗前，观察组患者的TBIL、ALT 水平均低于对照组，ALB 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者肝功能指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者胸闷、胃肠道反应、心慌、转氨酶升高、发热发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

肝癌是源于肝内胆管上皮细胞或干细胞的恶性肿瘤，多与肝硬化、病毒性肝炎、遗传、环境等因素有关[7-8]。肝癌具有起病隐匿、恶性程度高、发病迅速等特点，且早期肝癌无特异性症状，多数患者确诊时已发展至中晚期，只能采取放化疗等方式延长生存时间[9]。

TACE 是治疗中晚期肝癌患者的主要方法之一，将导管穿刺针插入至肿瘤供血动脉，灌注化疗药物或其他抗肿瘤药物，促使动脉闭塞，从而达到抗肿瘤效果，该方式具有创伤小、术后恢复快、可重复性强等特点，能够有效延长患者的生存时间[10-13]。本研究使用的抗肿瘤药物包括表柔比星、顺铂，表柔比星能够直接嵌入肿瘤细胞DNA 碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA 形成；顺铂可破坏肿瘤细胞DNA 合成，造成DNA 损伤，进而破坏DNA 转录、复制过程，并可损伤细胞膜表面结构，达到抗肿瘤作用[14-15]。另有研究显示，TACE 虽然能够缩小肿瘤体积，但肿瘤组织中血管可再生，易引起病灶残留，导致复发，其原因如下[16]：①TACE 可促使动脉闭塞，创造缺氧条件，提高VEGF 水平，促进肿瘤新生血管生成，从而为肿瘤组织提供营养物质，促进肿瘤细胞生长和增殖；②栓塞不彻底，无法完全阻断肿瘤附近门静脉血供，增加复发风险；③反复进行栓塞，会导致患者肝功能失代偿及肝萎缩，不利于后续治疗。因此，TACE 的抗肿瘤效果有限，并非一劳永逸，需要多次进行栓塞或联合其他治疗方式[17-19]。血管内皮抑制素是一种血管抑制类药物，是应用较为广泛的抗肿瘤血管生成药物，能够抑制肿瘤生长和转移[20]。

MMP9、VEGF、OPN 在肝癌细胞的生长、增殖及转移过程中起到非常重要的作用，其中VEGF 能够促进血管持续生长，且能够诱导淋巴管生成，为肿瘤细胞的存活、增殖及转移提供条件；MMP9 可通过降解细胞外基质中的胶原、纤维蛋白及明胶等促进肿瘤细胞迁移和侵袭；OPN 是糖基化酸蛋白，能够促使肿瘤向恶化方向发展，促进肿瘤细胞迁移和侵袭[21-22]。TBIL、ALT、ALB 是反映机体肝功能的重要指标，肝癌患者肝功能受损，TBIL、ALT 水平升高，ALB 水平降低。本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组（P﹤0.05）；治疗后，两组患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本组治疗前，观察组患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；治疗后，两组患者的TBIL、ALT 水平均高于本组治疗前，ALB 水平均低于本组治疗前，观察组患者的TBIL、ALT 水平均低于对照组，ALB 水平高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。提示TACE 联合血管内皮抑制素治疗肝癌患者可提高近期疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。分析原因如下：血管内皮抑制素对内皮细胞具有特异性作用，可通过抑制其增殖、分裂及转移，抑制肿瘤新生血管生成，从而发挥抗肿瘤作用；血管内皮抑制素还能够提高碘化油栓塞作用，促使化疗药物进入肿瘤组织，提高化疗药物的治疗效果[23-24]。

综上所述，TACE 联合血管内皮抑制素治疗肝癌患者可提高近期疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。