血清胱抑素C、β2微球蛋白、尿素氮及肌酐值对糖尿病肾病早期预测的临床价值

刘刘，丁洪成

［1.锦州医科大学十堰市人民医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000；2.湖北省十堰市人民医院（湖北医药学院附属人民医院）内分泌科，湖北 十堰 442000］

糖尿病是主要的慢性非传染性疾病之一，可引起多种并发症，如高血压、冠心病、糖尿病肾病、糖尿病足［1］等。糖尿病已成为全球疾病负担［2］的主要来源之一。2 型糖尿病最常见的并发症之一是糖尿病肾病（diabetic kidney disease,DKD），这是导致2 型糖尿病患者终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）和死亡的主要原因［3-6］。DKD 的临床表现比较隐匿，一旦出现临床症状将不可逆转，而高敏感度和高特异性的肾脏损伤标志物检测有助于DKD 的早期诊断，在未出现临床症状之前给予治疗干预，从而延缓病情进展并降低病死率。肾脏穿刺活检是DKD 诊断的“金标准”，但因其为有创操作，临床上大部分患者并不能很好的接受。2014 年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组推荐使用24 h 尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate,UAER）或蛋白尿/肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio,UACR）作为临床上DKD 的诊断和分期依据之一［7］。但24 h UAER/UACR 容易受到多种因素干扰（如运动、发热、进食大量蛋白质等），特异性较差。因此，进一步探索2 型糖尿病肾病的发病风险因素及影响死亡因素的评估，及早预测相关危险因素对DKD 进展的影响，对DKD 的调控及预后就显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年9 月至2021 年6 月在十堰市人民医院内分泌科住院治疗的2 型糖尿病患者138例作为研究对象。依据UAER 将其分为单纯糖尿病组（UAER＜30 mg/24 h）65 例和糖尿病肾病组（UAER≥30 mg/24 h）73 例。年龄31～78 岁，平均（56.62±9.31）岁。所有受试者均签署知情同意书。

纳入标准：符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南（2019 年版）》［8］有关DKD 的诊断标准。排除标准：1 型糖尿病患者、妊娠期糖尿病患者、特殊类型糖尿病患者、18 岁以下糖尿病患者［9］及合并其他内分泌疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、除DKD 以外其他的原发或继发性肾病等引起肾功能异常。

1.2 研究方法

住院患者入院时采集性别、年龄、病程，常规检测血压、体重、身高，计算体重指数（body mass index,BMI）；抽取受检者空腹（禁食8～12 h）静脉血，凝固离心后，在1 h 内送本院检验科按照国际标准分别测定胱抑素C（cystatin C,CysC）、β2微球蛋白（β2-microalbumin,β2-MG）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin Alc,HbA1c）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）和丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25,P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验。进一步利用Logistic 回归分析影响2 型糖尿病发生DKD 的相关因素，筛选出最终模型显著变量。采用受试者工作特征（ROC）曲线评价BUN、Scr、CysC 和β2-MG 及4 项指标联合检测对DKD 患者的诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组研究对象的性别构成比、年龄、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST 水平均无统计学意义（P＞0.05）。而两组研究对象在糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、BUN、Scr、CysC 和β2-MG等指标的比较上，糖尿病肾病组水平结果显著高于单纯糖尿病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者各项临床指标比较

2.2 Logistic 回归分析与2 型糖尿病肾病发生的相关因素

以是否为2 型糖尿病肾病患者（是=1，否=0）为因变量，将单因素筛选出有意义的指标为自变量，采用条件向前法建立二元Logistic 回归模型，根据分析结果得出糖尿病病程、SBP、DBP、BUN、Scr、CysC 和β2-MG 等7 项指标均对糖尿病肾病早期预测有临床价值（P＜0.05）。见表2。

表2 Logistic 回归分析与2 型糖尿病肾病发生的相关因素

2.3 ROC 曲线评价相关指标对DKD 患者的诊断价值

通过Logistic 回归分析得出结果中选取其中有意义的临床血生化指标行进一步ROC 曲线评价，结果为BUN、Scr、CysC 和β2-MG 对DKD 患者诊断的曲线下面积（AUC）分别为0.733、0.797、0.774 和0.761；敏感度分别为54.8%、74.0%、56.2% 和56.2%；特异度分别为83.1%、78.5%、90.8%和89.2%（P均＜0.05）。BUN、Scr、CysC 和β2-MG 4 项指标联合检测对DKD 诊断的AUC为0.815，敏感度为67.1%，特异度为87.7%。见表3、图1。

图1 各指标单独及联合诊断糖尿病肾病受试者工作特征曲线

表3 各指标诊断DKD 的ROC 曲线

3 讨论

DKD 是终末期肾脏疾病的次位影响因素，是典型的糖尿病影响的微血管损伤并发症之一，糖尿病患者比非糖尿病患者肾功能下降更快，若对病程进展及处理时机掌握不好，有些患者可迅速发展为ESRD。根据2017 年美国肾脏病数据系统（US kidney Disease Data System,USRDS）报告，糖尿病是事件患者ESRD 的主要原因；在日本、美国、台湾、韩国和新加坡，大约44%～66% 的新ESRD 患者是由糖尿病引起的［10］。最好的干预是早期发现和预防，在高危患者发展成DKD 可能对临床结果产生重大影响之前，尽早识别和干预。

DKD 发病机制复杂且目前尚不完全清楚。DKD 的个体预后难以预测，目前国内外研究学者致力于寻找更多更特异性相关标志物的预测因素。准确、及时地发现DKD 的相关生物因素并采取积极的治疗方案对患者的预后尤为重要。肾脏穿刺活检是DKD 诊断的“金标准”，但因其为有创操作，临床上大部分患者并不能很好的接受。2014年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组推荐使用24 h UAER 或UACR 作为临床上DKD 的诊断和分期依据之一［11］。但24 h UAER/UACR 容易受到多种因素干扰（如运动、发热、进食大量蛋白质等），特异性较差。近期研究表明通过检测糖尿病患者血清视黄醇结合蛋白（retinol binding protein,RBP）、转铁蛋白（transferrin,TRF）、尿微量白蛋白（urinary microalbumin,mAlb）等指标，联合检测比单独检测，对早期发现2 型糖尿病肾脏损害更具有临床意义，具有推广价值［12］。另一项研究表明DKD 早期患者的mAlb、HbA1c、CysC水平显著高于单纯糖尿病患者与健康人。联合检测mAlb、HbA1c 和CysC 水平可发现患者的早期肾脏损伤，其诊断敏感度、特异度均较高，对于疾病的诊断、治疗、控制有重要指导意义［13］。

本研究结果表明，糖尿病肾病组患者Scr、CysC、BUN 和β2-MG 水平均显著高于单纯糖尿病组，且通过Logistic 回归分析及ROC 曲线评价均证实Scr、CysC、BUN 和β2-MG 在DKD 的高水平表达，且诊断特异度较高。与朱佐芳等［14］，陈薇薇［15］的报道相符。CysC 无显著的组织特异性，在机体中的产生速度较为均衡，可通过肾小球滤过，且几乎能够被曲小管完全吸收与分解，加之肾小管并不会分泌CysC，因此健康人血液中的CysC 水平十分低［16］。当患者的肾小球功能出现损伤后，CysC 的滤过率就会随之降低，血液中可被检测到的CysC 水平有所提高。此外，CysC 是一种稳定性较高的碱性非糖蛋白质，其水平基本不会受患者的年龄、体重、发热、炎症反应等因素影响［17］。尿β2-MG 在正常生理条件下，可少量而持续地释放入血液，在肾脏充分过滤后在肾小管中被重吸收并降解，因此在健康人血清中其浓度低而平稳，在尿中基本检测不到。β2-MG 与肾小球滤过率呈负相关，在肾小球滤过功能减退时，该项指标即会明显升高［18］。因此，检测血清中β2-MG 能全面了解受试者肾小球滤过功能。Scr 为评价肾小球滤过率及肾功能最主要的指标，当患者的肾小球功能出现损伤后，Scr 的滤过率就会随之降低，血液中可被检测到Scr 水平有所提高。

综上所述，Scr、CysC、BUN 和β2-MG 在糖尿病早期肾损伤的进程中有着重要的作用，且本研究显示4 项指标联合检测对DKD 诊断意义较大，为临床诊治提供可靠的依据。

然而本项研究目前存在些许局限性。首先，本回顾性研究无法避免信息偏倚，所有患者病史资料均来自医院内部电子病历系统，可能存在病史记载准确性差等情况。其次，受到临床样本量的限制，虽然研究选用的统计学方法得到的结论具有较好精确性，但本研究收集的病例仅限于本院就诊患者，并不能代表全国各地区人群，这限制了研究结果的普遍适用性。最后，DKD 疾病的发生发展过程极其复杂，可能还有其他影响因素未能在研究中探索，未来还需进行更深入的探索。