妊娠期糖尿病与生殖道感染关系的Meta分析

黄 铄,肖 霞,陈乐陶,赖静敏,蒋 宏,付陈超

(1. 湖南省妇幼保健院,湖南 长沙 410008; 2. 中南大学湘雅医院医院感染控制中心,湖南 长沙 410008)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期间首次出现的不同程度的糖耐量受损[1],是妊娠期最常见的合并症之一。近年来,随着人们生活水平的提升和生育政策的开放,GDM的发生率也呈逐年上升趋势,2021年全球范围内GDM患病率为14.0%[2],我国GDM患病率已高达14.8%[3]。GDM作为一种代谢性疾病,发病机制与2型糖尿病存在着许多相似之处,主要与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能降低有关[4-5],但其具体发病机制仍未完全阐明。GDM对阴道菌群、围产结局乃至新生儿近、远期健康均有重要影响,同时也增加了社会的医疗经济负担,GDM已成为亟待解决的公共卫生问题之一。

微生物群落在人类健康与疾病中起着重要作用。一般情况下,女性阴道存在多种微生物,与宿主和环境之间形成“三角关系”,共同稳固阴道微生态。自妊娠初期起,孕妇生殖道菌群逐渐转换为以稳定的高丰度乳杆菌、低多样性为主的菌群特征,并持续至整个孕期,直至分娩后,又逐渐恢复为妊娠前结构特征[6-7],GDM孕妇因胰岛素抵抗、糖原堆积,阴道组织中高血糖环境利于作为优势菌的乳酸杆菌以外的其他细菌滋生,引起阴道微生物群的紊乱,从而引发生殖道感染。妊娠期发生下生殖道感染是胎膜早破、自发流产、自发早产及母儿感染等不良预后的高危因素[8-12]。

目前关于GDM与生殖道感染的相关研究较多,但研究各自独立,结论不明确或不一致。与非GDM孕妇相比,GDM是否是生殖道感染的高危因素,目前尚无统一定论且缺乏循证依据。因此,本研究通过全面检索GDM和生殖道感染的相关文献,采用Meta分析的方法,探讨GDM与生殖道感染发生风险的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 通过中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献、PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library等中英文数据库检索文献,检索从建库至2023年5月23日公开发表的GDM与生殖道感染有关的研究。中文检索词主要为“妊娠期糖尿病”“妊娠糖尿病”“生殖道感染”“微生物”,英文检索词包括:“diabetes, gestational”“diabetes, pregnancy-induced”“pregnancy-induced diabetes”“gestational diabetes”“diabetes mellitus, gestational”“gestational diabetes mellitus”“GDM”“reproductive tract infections”“infections reproductive tract”“genital tract infections”“infections, genital tract”“germ microbe microorganism”。采用自由词与主题词结合的检索方式,以及人工检索纳入文献的参考文献列表,由两位研究人员独立完成整个检索过程。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)各数据库从建库至2023年5月23日以中、英文形式已公开发表的有关GDM人群生殖道感染的原创性研究。(2)原始研究类型为病例对照研究或队列研究。(3)GDM的诊断标准符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[13];生殖道感染的诊断方法及标准符合9版《妇产科学》[14]。(4)文中直接描述GDM孕妇生殖道感染的发生率或可获取计算生殖道感染发生率的数据。(5)研究对象为中国人群。排除标准:(1)出版物类型为综述、评论、会议摘要、会议记录、病例报告、书籍章节等。(2)GDM孕妇和非GDM孕妇样本量不足30例。(3)文献质量较低、信息不完整、数据不充分、无法提取数据的文献。(4)重复发表的文献。

1.3 文献数据提取与质量评价 将检索获得的文献导入文献管理软件Endnote X9进行剔重,由两名研究人员通过独立阅读题目及摘要进行初筛,删除与研究主题不相关的文献,然后下载全文进行进一步筛选;意见不统一时,可由第三位研究人员参与讨论后协商解决。提取资料的信息包括:文献的第一作者、发表年份、开展调查的地区、研究设计类型、GDM孕妇/非GDM孕妇的样本量、感染人数等相关信息。本研究根据纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[15]进行文献质量评估。该量表包括研究人群选择、组间可比性以及结果测量三个方面共8个条目,满分为9分,评分6分以上为高质量文献。由2名研究人员独立评价纳入研究的文献质量,并交叉核对结果。若有意见不一致则通过讨论或与第3位研究人员协商解决。

1.4 统计学处理 使用Stata 14.0软件进行Meta分析,采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(95% confidence interval, 95%CI)评价GDM与生殖道感染之间的相关性。根据Cochran’s Q检验和I2值(异质性系数)判断纳入文献间是否存在异质性及其大小。当Q检验P≥0.05,I2≤50%时,表明各研究间异质性较低,采用固定效应模型进行分析;当Q检验P<0.05,I2>50%时,则表明各研究间存在较大的异质性,采用随机效应模型进行分析。通过亚组分析和敏感性分析探索异质性的来源,敏感性分析采用逐一排除各研究的方法评估结果的稳健性,利用漏斗图结合Egger’s线性回归法评价发表偏倚。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入流程 根据制定的检索策略,初步检索到文献1 115篇,中、英文文献分别为860、255篇。采用Endnote X9软件查重后排除重复文献242篇;通过阅读题目、摘要后排除研究类型不符或未涉及GDM孕妇生殖道感染的发生情况或研究对象为非中国孕妇的或在研究过程中施加干预措施的文献820篇;阅读全文后排除文献30篇,最终纳入文献23篇。见图1。

图1 GDM与生殖道感染关系Meta分析的文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入23篇文献,其中包括英文文献2篇,中文文献21篇,共计GDM孕妇4 575例,非GDM孕妇18 540例。文献发表时间为2012—2023年,其中2012—2019年10篇,2020—2023年13篇;研究设计类型为队列研究和病例对照研究,其中队列研究14篇,病例对照研究9篇;研究地点:东部地区(天津市、河北省、上海市、江苏省、浙江省、广东省、海南省)15篇,中部地区(江西省、河南省、湖北省)3篇,西部地区(内蒙古自治区、四川省、陕西省、青海省)4篇,东北地区(辽宁省)1篇。纳入的23篇文献NOS评分在5～9分,其中评分>6分有17篇。见表1。

表1 GDM与生殖道感染关系Meta分析纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 GDM与生殖道感染的关系 对纳入的23篇文献进行异质性检验,结果显示I2=90.5%(P<0.001),逐一剔除文献后发现,各研究间异质性仍较大,故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析显示,GDM孕妇组生殖道感染的发生率与非GDM孕妇组比较,差异具有统计学意义(OR=3.28,95%CI:2.29～4.69,P<0.001),提示GDM是生殖道感染的高危因素。见图2。

图2 GDM与生殖道感染关系的Meta分析森林图

2.3.2 亚组分析 按照研究类型、经济区域、发表年份及是否调整混杂因素进行亚组分析,结果显示,不同研究类型、不同发表年份和是否调整混杂因素的合并效应均表明GDM是生殖道感染的危险因素(均P<0.05);对于不同经济区域,东部地区和中部地区合并效应均表明GDM是生殖道感染的危险因素(均P<0.05),而西部地区和东北地区尚不能确定GDM是生殖道感染的危险因素(均P>0.05)。见表2。

表2 GDM人群与生殖道感染关系亚组Meta分析

2.3.3 发表偏倚及敏感性分析 对纳入的23篇文献采用漏斗图结合Egger’s线性回归法评估发表偏倚情况,结果显示漏斗图为非对称(见图3),Egger’s线性回归检验P=0.030,存在一定的发表偏倚。采用逐一排除文献的方法进行敏感性分析,合并效应值均无明显变化,敏感性分析显示本研究结果较稳定可靠,见图4。

图3 GDM与生殖道感染关系Meta分析纳入文献发表偏倚漏斗图

图4 GDM与生殖道感染关系Meta分析纳入文献敏感性分析结果

3 讨论

GDM是妊娠期特有的糖代谢异常疾病[39],GDM孕妇在妊娠期间可无明显临床症状,但由于GDM孕妇体内糖代谢紊乱会导致细胞和体液免疫功能不同程度的受损,免疫功能的降低以及高糖的浸润增加了个体对生殖道感染的敏感性[34]。生殖道感染可通过激活免疫系统,诱导白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症介质的产生,引起前列腺素释放,促进子宫收缩和宫颈成熟,引起流产、早产等不良妊娠结局[40-42]。因此,妊娠期生殖道感染的筛查处理一直是临床工作中备受重视的问题,感染高危人群的判断甄别、早期筛查和治疗生殖道感染是改善妊娠结局的重要措施之一。

目前研究[43]表明,在非孕妇女中糖尿病及较差的血糖控制是生殖道感染的独立危险因素,其具体机制未明,可能是因为机体中糖原、雌激素碳水化合物等含量的升高,促进了特定微生物的适应性生长。荷兰一项纳入孕12～13周妊娠妇女的前瞻性研究Meta分析[44]中,多数研究肯定了妊娠合并糖尿病与生殖道感染的关系。阴道组织中高血糖环境会吸引真菌的附着并促进真菌成长;此外,10～11 mmol/L的血糖作为“蚁穴效应”攻击机体防御屏障,高血糖可以使得中性粒细胞产生“迷失效应”,即其对炎症因子吸引作用减弱,攻击性降低,增加致病菌入侵GDM患者机体的概率,进而导致阴道菌群微生态失衡[45]。GDM可影响孕妇阴道菌群密集度与多样性、乳酸杆菌强度及病原微生物等[25]。但仍有部分研究[46-48]认为,妊娠合并糖尿病的孕妇生殖道感染的发病风险与非糖尿病的孕妇并无明显差异。本Meta分析结果显示,GDM孕妇组生殖道感染的发生率与非GDM孕妇组比较,差异具有统计学意义(OR=3.28,95%CI: 2.29～4.69,P<0.001),确定了GDM是生殖道感染的危险因素,与已有研究[44]结果相符,但纳入分析的各研究间存在较高异质性。为分析导致异质性的潜在影响因素,我们根据研究类型、经济区域、发表年份及是否调整混杂因素进行亚组分析,结果显示不同研究类型、不同发表年份和是否调整混杂因素的合并效应均表明GDM是生殖道感染的危险因素;对于不同经济区域,东部地区和中部地区合并效应均表明GDM是生殖道感染的危险因素,而西部地区和东北地区尚不能确定GDM是生殖道感染的危险因素,其原因可能是因为不同地区对围生保健重视度、生殖道感染高危孕妇监测及早期感染防控措施等行为不一样,提示非常有必要对GDM孕妇进行生殖道感染的筛查及定期监测。同时医护人员需对GDM患者进行个体化的指导及跟踪,控制孕妇体重,改善高血糖状态,将孕妇血糖水平控制在正常范围内,以预防妊娠期生殖道感染的发生,降低发生不良妊娠结局的风险。

本研究的局限性:(1)本次纳入文献的原始研究类型为病例对照研究或队列研究,由于该研究类型在研究设计上的限制,可能存在选择性偏倚和回忆偏倚等各类偏倚。(2)本次纳入的文献中调整混杂因素各不相同,部分研究未调整任何混杂因素,结果的准确性可能会受到影响。(3)本Meta分析纳入的研究间存在较大的异质性,但由于受原始资料的限制,没有进行更详细的亚组分析,目前的结果无法完全解释异质性的来源。

综上所述,当前研究证据表明,GDM与生殖道感染的发生风险存在正相关性,GDM是生殖道感染发生的高危因素,医务人员应提前告知GDM孕妇其妊娠过程中可能存在的额外风险,以便对母体及胎儿进行更密切的监测;同时,在临床工作中应当重视妊娠期生殖道感染高危人群的判断甄别、早期筛查和监测,将有助于良好的围产结局。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。