基于环状酰亚胺还原反应绿色合成环状二级胺化合物

赵能选, 陈剑力, 朱 杰, 朱红薇, 钱 广*

(1. 浙江埃森化学有限公司,浙江 金华 322118; 2. 嘉兴南湖学院 新材料工程学院,浙江 嘉兴 314001; 3. 嘉兴学院 生物与化学工程学院,浙江 嘉兴 314001)

环状二级胺是一类非常重要的氮杂环化合物,广泛存在于天然产物和活性药物分子中,具有多种生物活性。目前,环状二级胺已被开发用作潜在的抗菌和抗肿瘤药物[1-3],包括神经受体在内的各种蛋白质受体的激动剂以及拟肽药物[4-7],如辉瑞抗新冠病毒新药Paxlovid、治疗糖尿病新药Gliclazide、丙型肝炎蛋白酶抑制剂药物Boceprevir和抗抑郁药物Paroxetine等(图1)。因此,开发高效、绿色、安全和低成本的制备环状二级胺的新方法,对于合成结构多样、用途广泛的环状二级胺化合物具有十分重要的意义。

图1 含环状二级胺结构的药物分子

直接合成环状二级胺的方法主要分为2种,即通过芳香族氮杂环的直接还原制备以及环状酰胺类化合物(内酰胺或酰亚胺)的还原合成[8-9]。芳香族氮杂环的直接还原常采用催化氢化还原的方式实现,金属催化剂的选择主要有Pd[10]、 Rh[11]和Ir[12]等。该方法原料易得,但生产成本高、反应条件苛刻以及部分芳香族氮杂环结构稳定难以去芳构化。环状酰胺类化合物的还原则比较容易实现,常见的还原剂如LiAlH4和DIBAL等可直接还原酰胺得到胺[13-14], NaBH4和路易斯酸的还原体系也展现出良好的还原效果[15-16]。因此,通过还原环状酰胺类化合物合成环状二级胺具有很好的生产应用价值。

在药物的化学合成中,使用LiAlH4还原酰胺是常见的选择,但该还原体系在工厂规模的生产中很难处理,因为LiAlH4是极易燃易爆的危险化学品[17]。还有一些还原试剂的活性与LiAlH4相近,但也面临很难在放大生产中使用的问题,如高成本并存在爆炸风险的BH3·THF[18-19]。而NaBH4和路易斯酸的组合在还原性能方面等同于LiAlH4,并且在工厂规模的生产中易于处理[20]。其中,最常见的还原体系是BF3和NaBH4。但该体系会产生大量的难以处理的混合盐,有很大程度的环保隐患且生产成本高。相比起内酰胺,环状酰亚胺的还原难度更大,这是由于2个羰基相连的取代基结构不对称,容易造成单羰基还原的现象发生[8]。因此,实现环状酰亚胺还原制备相应的环状二级胺极具研究意义。

基于此,本文提出了一种BCl3和NaBH4的体系来还原酰亚胺制备环状二级胺(图2)。该体系具备安全、绿色的特点,并且展现出良好的官能团兼容性,即以78%～96%的收率合成了10个不同官能团取代的环状二级胺。BCl3作为路易斯酸比BF3具备显著优势:不含氟原子,反应中的硼原子利用率高,反应后的盐为单一的氯化钠,容易回收套用,环保隐患大幅减少;沸点低,常温下可加压液化,反应时通入,运输使用都很方便;价低易得,生产成本降低。

图2 环状酰亚胺还原制备环状二级胺

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-2型熔点测试仪(温度在使用前未进行矫正);AVANCE NEO 500M型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,内标物为四甲基硅烷);Bruker Compact型质谱仪。

化合物环状酰亚胺1a～1j从生产厂家处购买。其余所用试剂均为分析纯级。

1.2 合成

将环状酰亚胺1(5.0 mmol)加入反应瓶1中,并加入20 mL四氢呋喃。在搅拌作用下降温至-5～0 ℃后,通入BCl3(7.5 mmol),搅拌至溶液透明均匀后备用。在反应瓶2中加入NaBH4(22.5 mmol),以及40 mL四氢呋喃。开启搅拌,在氮气保护下缓慢升温至60 ℃。在反应温度下将反应瓶1中的溶液滴入反应瓶2进行反应,滴加时间由反应温度不超出范围为指标,滴加完毕后继续反应,直至TLC检测不到反应原料1。反应结束后,将反应温度降至10 ℃,准备淬灭。在反应瓶3中加入5倍5%(物质的量分数,下同)盐酸(以环状酰亚胺为基准),搅拌下降温至5～10 ℃,将反应瓶2中的反应液滴入反应瓶3中进行淬灭。淬灭结束后将体系减压浓缩至基本无馏分,用40% NaOH溶液调pH为14。静置,分层,下层水相弃去,上层为产物层,继续加入NaOH固体进行干燥脱水,中控监测至含水量≦1.0%以后,过滤得环状二级胺2。

2a: 无色液体,产率92%;1H NMRδ: 2.98(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.58(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 1.14～1.05(m, 2H), 0.99(s, 1H), 0.94(s, 6H);13C NMRδ: 54.2, 35.4, 26.5, 20.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1120。

2b: 无色液体,产率95%;1H NMRδ: 2.75(t,J=7.1 Hz, 2H), 2.63(s, 2H), 2.00(s, 1H), 1.47(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.01(s, 6H);13C NMRδ: 67.3, 45.8, 42.3, 39.1, 26.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C6H13N{[M+H]+}100.1121, found 100.1118。

2c: 无色液体,产率96%;1H NMRδ: 2.96～2.83(m, 2H), 2.75(dt,J=9.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.46～2.36(m, 1H), 1.58～1.47(m, 4H), 1.33～1.21(m, 1H), 1.09(s, 1H), 0.88(t,J=7.9 Hz, 3H);13C NMRδ: 55.1, 44.6, 42.5, 33.9, 24.2, 12.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C6H13N{[M+H]+}100.1121, found 100.1121。

2d: 无色液体,产率90%;1H NMRδ: 2.92(ddt,J=9.9 Hz, 6.9 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.47(ddt,J=9.8 Hz, 7.0 Hz, 5.0 Hz, 2H), 2.00(s, 1H), 1.73～1.63(m, 4H), 1.52(ddd,J=12.7 Hz, 7.9 Hz, 6.3 Hz, 2H), 1.21～1.09(m, 2H);13C NMRδ: 53.6, 42.2, 30.3, 22.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1123。

2e: 无色液体,产率88%;1H NMRδ: 2.91(ddd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 1.9 Hz, 2H), 2.49(ddd,J=9.5 Hz, 4.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.02(s, 1H), 1.73～1.61(m, 4H), 1.40～1.31(m, 2H), 1.21～1.09(m, 2H), 1.09～0.98(m, 2H);13C NMRδ: 54.5, 43.4, 29.9, 23.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H15N{[M+H]+}126.1277, found 126.1283。

2f: 无色液体,产率95%;1H NMRδ: 3.10(dt,J=12.4 Hz, 7.1 Hz, 2H), 2.78(dt,J=12.4 Hz, 6.9 Hz, 2H), 1.37(dt,J=13.2 Hz, 7.1 Hz, 2H), 1.21～1.09(m, 4H), 1.12(s, 1H), 0.94(s, 3H), 0.83(t,J=6.7 Hz, 3H);13C NMRδ: 44.2, 39.3, 31.2, 28.2, 27.5, 9.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H17N{[M+H]+}128.1434, found 128.1439。

2g: 淡黄色固体,产率91%, m.p.140～142 ℃;1H NMRδ: 2.89(dd,J=12.5 Hz, 7.0 Hz, 2H), 2.70(dd,J=12.4 Hz, 7.0 Hz, 2H), 1.74(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.65～1.52(m, 2H), 1.52～1.42(m, 1H), 1.42～1.36(m, 2H), 1.32(dt,J=13.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 0.99(s, 1H);13C NMRδ: 54.6, 38.1, 35.9, 28.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1120。

2h: 无色液体,产率85%;1H NMRδ: 3.15(dt,J=12.5 Hz, 7.1 Hz, 1H), 3.03(dd,J=9.5 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.92(dd,J=9.5 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.84～2.72(m, 2H), 2.55～2.46(m, 2H), 1.74～1.58(m, 2H), 1.48～1.34(m, 2H), 1.13(s, 1H), 1.07(s, 1H), 0.95(tdd,J=12.7 Hz, 10.7 Hz, 6.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 59.5, 55.1, 50.6, 47.3, 42.4, 27.4, 25.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H14N2{[M+H]+}127.1230, found 127.1224。

2i: 无色液体,产率83%;1H NMRδ: 3.71(dd,J=11.2 Hz, 7.0 Hz, 2H), 3.39(dd,J=11.2 Hz, 7.0 Hz, 2H), 2.65(m, 1H), 1.37(s, 1H);13C NMRδ: 86.7, 71.1, 47.5, 44.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H6F9N{[M+H]+}276.0430, found 276.0439。

2j: 无色液体,产率78%;1H NMRδ: 7.54～7.47(m, 6H), 7.32(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.29～7.19(m, 4H), 6.95～6.89(m, 3H), 4.29(s, 4H);13C NMRδ: 150.3, 145.6, 130.7, 130.3, 129.7, 127.6, 123.9, 115.3, 71.2, 46.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N{[M+H]+}286.1590, found 286.1583。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1a), NaBH4与路易斯酸的反应为例,对路易斯酸的种类和用量、反应溶剂和反应温度等条件进行优化,结果列于表1。以BCl3为路易斯酸并在低温下通入到含有5.0 mmol的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1a)的THF溶液,并在氮气保护下滴加到NaBH4的THF溶液进行搅拌,在60 ℃下反应24 h,以92%收率得到目标产物2a(表1, Entry 1)。随后,对其它路易斯酸如AlCl3和ZnCl2进行考察,均展现出较差的反应活性,在24 h内没有观察到1a发生转化(表1, Entries 2～3)。而对溶剂的筛选表明,THF是进行反应的最佳溶剂(表1, Entries 4～6)。温度的考察结果表明,温度的降低不利于反应的进行,而处于回流温度(65 ℃)下反应20 h能以89%收率得到目标产物2a(表1, Entries 7～8)。路易斯酸和还原剂当量的考察结果则表明,单一的增加一类物质的用量对反应没有显著影响,而当量的减少会不利于反应的进行(表1, Entries 9～12)。其它金属硼氢化物如KBH4和LiBH4硼氢化锂也被作为还原剂进行了考察(表1, Entries 13～14)。

表1 反应条件的筛选

表2 反应底物范围

结果表明:实验结果与以NaBH4作为还原剂的结果相似,碱金属离子种类对这一反应的结果(收率、反应速度以及反应条件等)无明显的影响。考虑到选用原料成本及反应后的盐为单一的氯化钠有利于环保处理,因此优选NaBH4作为还原剂。反应的最佳条件为:60 ℃下反应24 h, 1.0 eq. 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮,1.5 eq. BCl3以及4.5eq., NaBH4为还原剂,THF为溶剂。

2.2 反应底物拓展

从底物的拓展情况可以看出(Table 1),该还原体系具有很好的底物兼容性。无论环上的取代基是给电子基团还是吸电子基团,反应均显示出很好的化学选择性,可在相应的反应温度和反应时间内得到较好的收率。当给电子取代基存在时,能以高产率(88%～96%)得到2a～2g。而当环上的取代基团为吸电子基团时,反应能够在较快的速度下进行,并以较高产率(78%～85%)得到2h～2j。对于空间位阻较大的底物结构,反应也能够以78%产率得到环状二级胺2j。值得一提的是,当环上取代基为非对称取代时,没有出现单酰胺还原中间体影响产率的情况。

本文开发了一种BCl3和NaBH4的体系来还原环状酰亚胺合成相应的环状二级胺。该反应具有很好的底物普适性,收率最高能达到96%,且在所有底物的反应中均展现出很好的化学选择性。而且以BCl3代替BF3作为路易斯酸,具备显著优势:更高的硼原子利用率,反应后的盐为单一的氯化钠使得环保隐患大幅减少;可加压液化,反应时直接通入,运输使用更方便安全;价格低廉,容易获得,生产成本低。因此,该工作为合成环状二级胺提供了一种高效,安全,绿色的合成方法。