视网膜动脉阻塞患者房颤发生情况的Meta 分析

郑宇曦 薛奇 刘春姿

视网膜动脉阻塞（retinal artery occlusion，RAO）引起视网膜血流中断，导致视网膜组织功能障碍急性发作，严重者可能致盲。与脑卒中相似，其病因包括大动脉粥样硬化、栓塞（来自于心脏、主动脉或大血管）、血管炎症或高凝状态。房颤是心血管内科最常见的心律失常之一，其最大的危害为体循环血栓栓塞，如卒中、脾栓塞、下肢动脉栓塞等。因此理论上，房颤引起心脏血栓栓子脱落有可能进入视网膜动脉导致视网膜动脉栓塞。RAO 患者合并房颤发生率大约在10.6%～21.4%[1-2]。有文献报道房颤患者RAO 发生率高于非房颤患者[3]，且许多报道RAO 患者房颤发生的风险不一致。此外，RAO 发病率不高，样本量的大小直接影响研究结论的可靠性。为了更全面地评估RAO患者房颤发生的风险，本研究通过Meta 分析来评价RAO 患者房颤发生情况，从而为RAO 临床治疗提供循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 文献的纳入与排除标准 纳入标准：（1）临床对照研究；（2）公开发表的期刊论文以及研究生学位论文；（3）对照研究必须包括RAO 组与非RAO 组（对照组）的基线资料且记录完整；（4）文献数据给出单因素分析的OR值及其95%CI或可以推算出OR值及其95%CI。排除标准：（1）无全文、无对照组；（2）综述、评论类文献；（3）样本量太小的文献；（4）数据不完整的文献；（5）非中、英文文献；（6）重复发表的文献。

1.2 文献检索以“atrial fibrillation”“retinal”“retinal artery occlusion”为英文关键词检索Cochrane、Pubmed、Embase 数据库，检索时间2000 年1 月1 日至2021 年4月1 日。

1.3 资料提取和质量评价 由2 位研究者提取资料，当出现意见不统一的情况时，与第3 位研究人员讨论之后再得出结果。资料提取的内容包括主要作者、发表年份、RAO 组和对照组各组总例数、基线资料、匹配与校正因素等，并进一步分析各研究的偏倚等情况，排除偏倚较大的文献。依据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入文献进行质量评价。

1.4 统计学处理 采用Stata 15.0 统计软件。二分类变量采用OR值及其95%CI表示，连续变量采用MD或SMD及其95%CI表示。当P＜0.1 或I2＞50%时，认为纳入研究间具有异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。对存在异质性的研究进行灵敏度分析；对于不能提供原始数据的研究采用描述性分析。发表偏移的评估以效应指标logOR为横坐标，selogOR为纵坐标绘制漏斗图。根据漏斗图是否以合并OR值的垂线为中心对称分布，判断纳入研究是否存在明显的发表偏移。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入文献基本信息分析 共检索到166 篇文献，经过标题、摘要及纳排标准筛选，最终共纳入6 篇文献[2,4-8]。共纳入RAO 组患者6 298 例，其中房颤患者961 例；对照组患者26 341 922 例，其中房颤患者2 849 051 例。具体检索策略见图1。基本资料见表1。NOS 评分显示纳入文献均具有较高质量，其中A 级4 篇，B 级2 篇，见表2。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程图

表2 纳入文献的质量评价及证据分级

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 两组患者房颤发生率比较 6 篇文献存在统计学异质性（χ2=30.55，P＜0.01，I2=83.6%），采用随机效应模型进行分析，结果显示两组房颤发生率比较差异有统计学意义（OR=2.06，95%CI：1.55～2.74，P＜0.01），见图2。

图2 RAO 组和对照组房颤发生情况比较

2.2.2 灵敏度分析 对以上Meta 分析结果进行灵敏度分析，结果分别排除单个研究后观察指标变化不明显，可认为Meta 分析结果比较可靠。

2.2.3 发表偏移分析 漏斗图分析显示，大样本研究集中分布在图形上部，小样本研究多分布在周围，左右不完全对称，提示存在一定的发表偏倚，见图3。

图3 房颤发生率的漏斗图

3 讨论

RAO 是指视网膜动脉血流突然减少导致内层视网膜急性缺血的疾病，是眼科一种不算罕见的急症。因视网膜动脉血流受阻而使视网膜缺血缺氧导致视力严重减退和（或）视野扇形缺损。视网膜组织呈灰白色水肿，动脉血管变细者称为RAO。发病年龄集中在60～70 岁，男女发病比约为2∶1。根据阻塞部位可分为视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞和睫状RAO。根据阻塞程度又可分为完全阻塞和不完全阻塞。RAO 常为多因素或单因素致病，较常见的病因有血管壁受损、血管痉挛、栓子阻塞等。RAO 起病急骤，治疗时间窗短，需要及早识别与治疗。RAO 的最佳治疗方案仍有争议。许多治疗措施尚未被证明是否有效。针对一些经过选择且发病较早的RAO 患者，超过一半的美国医学中心考虑可以采用静脉注射组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗，但是将这种方法作为初始治疗的患者仅占36%[9]。

研究发现，与非房颤患者相比，房颤患者卒中的发生风险增高5 倍[10-11]；另有研究显示RAO 患者的脑卒中风险也明显增高[12-13]。而房颤和RAO 之间的关系尚未得到完全证实。房颤是最常见的心律失常之一，且随着年龄增大发病率明显增高。房颤最大的危害在于血栓栓塞事件，一旦发生，有致残、致死等风险。已知目前房颤患者发生栓塞的危险因素包括年龄、女性、心功能不全、糖尿病、高血压、既往卒中病史及外周血管病等。栓子阻塞也是RAO 的病因之一[14]。如果房颤引起的血栓栓子脱落并进入到视网膜动脉，便可引起视网膜动脉栓塞。

另外也有研究表明患者确诊RAO 后将来发生房颤的概率也会升高。Mac 等[15]对无房颤病史且具有心脏电子植入器械的视网膜中央动脉阻塞患者随访2年，发现房颤累积检出率高达49.6%。Watson 等[16]一项最长随访时间达3.6 年的回顾性研究，通过植入性心律失常记录仪记录发现视网膜中央动脉阻塞患者的房颤检出率为15%，检出率与隐源性脑卒中患者相当。

Kewcharoen 等[17]的Meta 分析显示房颤与视网膜血管阻塞显著相关，HR为2.24。但该研究纳入的文献异质性较大，大部分研究样本量极小，通过阅读纳入的文献原文发现部分研究数据存在问题，这些因素均可能对研究结果造成较大影响。且该研究视网膜血管阻塞包括RAO 和视网膜静脉阻塞，并不是单纯研究RAO 与房颤之间的关系。本研究只研究RAO 与房颤的相关性，且纳入的研究样本量较大，结果相对更加可靠，但仍存在异质性。

本研究显示，RAO 组患者房颤发生率高于对照组，差异有统计学意义，提示RAO 的发生可能与房颤相关。但是纳入各研究存在异质性。本研究纳入的文献来自多个不同的国家，人群种族不同可能影响异质性，另外，对房颤的诊断可能也存在差异，许多患者为阵发性房颤，长程的心电监护能提高房颤的检出率，这也会对异质性产生影响。关于纳入的文献质量方面，多数研究未采用双盲设计，通过漏斗图显示纳入文献存在发表偏倚可能，且目前关于房颤与RAO 相关性的研究极少，纳入的文献总体偏少，希望以后有更多高质量的关于房颤与RAO 发病的相关性的研究。总之，目前仍缺乏大规模前瞻性的病例对照研究去证实房颤与RAO 发病的相关性。