康柏西普联合眼底激光治疗糖尿病视网膜病变合并视网膜静脉阻塞黄斑水肿的临床研究

吕春英 李慧

DR 和RVO 是最常见的视网膜血管疾病［1］。DR是糖尿病常见的特殊微血管并发症, 同时也是其致盲的重要原因, 33%的糖尿病患者会并发DR, 且还会增加系统性血管并发症的风险, 包括脑卒中、冠心病和心力衰竭。控制血糖、血压和血脂仍然是降低视网膜病变发展和进展风险的基础［2］。在糖尿病患者中, DR的全球患病率为22.27%, 威胁视力的糖尿病视网膜病变(VTDR)的全球发病率为6.17%, 有临床意义的黄斑水肿(CSME)全球患病率为4.07%［3］。2020 年, 全球患有DR、VTDR 和CSME 的成年人估计分别为10312 万、2854 万和1883 万, 到2045 年, 这一数字预计将分别增至16050 万、4482 万和2861 万。DR 患病率在非洲(35.90%)、北美和加勒比地区(33.30%)最高, 在南美洲和中美洲最低(13.37%)。在调整居住类型、有效率、研究年份和DR 诊断方法的元回归模型中, 与亚洲人相比, 患有糖尿病的西班牙裔和中东人更容易患DR。DR 患者血管与微血管受到不同程度的损伤, 加之视网膜血流灌注、缺氧等因素的影响, 极易引起其他视神经与视网膜病变, 其中以RVO 最为常见［4］。DR 与RVO 合并后会导致视网膜水肿或出血, 多数患者伴有黄斑水肿, 继而加重视力功能损伤。目前, 眼底激光是治疗DR 合并RVO 黄斑水肿的主要手段, 其通过激光光凝抑制新生血管形成, 促使新生血管消退［5］。然而,单纯眼底激光治疗DR 合并 RVO 后患者视力恢复缓慢,且多次激光对于视网膜造成的损伤不容小觑［6,7］。康柏西普属于抗血管内皮生长因子(VEGF)融合蛋白, 可以有效阻断病理性血管形成与血管内皮细胞增殖途径,延缓黄斑病变进展［8］。为了进一步完善眼科治疗方案,本研究选取2020 年8 月～2022 年7 月菏泽市立医院眼科收治的97 例DR 合并RVO 黄斑水肿患者作为研究对象, 分析康柏西普联合眼底激光治疗的效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一 般 资 料 选 取2020 年8 月～2022 年7 月 菏泽市立医院眼科收治的97 例DR 合并RVO 黄斑水肿患者作为研究对象, 按照随机数字表法分为对照组(48 例)与研究组(49 例)。研究组男25 例, 女24 例；年龄45～79 岁, 平均年龄(62.58±6.45)岁；病程2～20 个月, 平均病程(6.56±4.65)个月。对照组男26 例,女22 例；年龄44～78 岁, 平均年龄(62.60±6.98)岁；病程2～22 个月, 平均病程(6.58±5.49)个月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。所有患者与其家属对于此次研究方案完全知晓, 自愿配合相关研究内容；菏泽市立医院伦理委员会对研究方案批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：参照《糖尿病视网膜病变及黄斑水肿诊疗规范》［9］中的标准对DR、RVO、黄斑水肿进行诊断；首次发病；单眼发病；患者生命体征平稳, 且沟通能力与读书能力良好。排除标准：合并其他眼科疾病；近6 个月内实施过眼底激光治疗；眼部手术后继发黄斑水肿；急性或慢性感染性疾病；严重心脑血管疾病；患有免疫系统或血液系统疾病；精神异常者。

1.3 方法 两组患者均采用降糖药物稳定血糖水平。

1.3.1 对照组 接受眼底激光治疗。术前常规散瞳与眼表麻醉, 采用532 nm 氩绿激光激光治疗仪(型号Vitra, 法国光太医疗器械有限公司)治疗, 曝光时间为0.15～0.20 s, 输出功率150～450 W, 光斑直径约200～300 μm, 治疗时选取黄斑中心凹1 PD 范围以外部位进行光凝, 注意避开黄斑乳头束, 光凝点数1200～1500 点,治疗后予以抗炎处理, 眼底激光每周治疗1 次, 共治疗3 次。

1.3.2 研究组 接受康柏西普(成都康弘生物科技有限公司, 国药准字S20130012, 规格：10 mg∶0.2 ml/支)联合眼底激光治疗。预防性使用抗生素类滴眼液滴眼3 d, 散瞳与眼表麻醉后放置开睑器, 选取颞下与角巩膜缘后3.5 mm 部位作为进针点, 垂直于巩膜表面向玻璃体缓慢注射0.5 ml 康柏西普, 完成后以医用棉签压迫注射点3 min, 包扎术眼, 以抗生素类滴眼液预防感染,每4 周重复治疗1 次, 持续治疗3 次。完成注射5～7 d进行眼底激光治疗, 具体方法与对照组相同。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 症状改善与消退时间 包括黄斑水肿改善时间、眼底出血吸收时间、渗出吸收时间。

1.4.2 CMT 与BCVA 治疗前与治疗后4 周, 使用光学相干断层扫描技术检测CMT, 使用国际标准视力表检测BCVA。

1.4.3 CLVQOL 评分 随访3 个月, 采用CLVQOL 评价患者治疗前与治疗后3 个月的生活质量。CLVQOL包括移动和光感、远视力、读和精细工作、调节能力、日常生活能力维度, 每个条目评分范围为0～5 分, 量表最高125 分, 最低0 分, 分值与生活质量呈正相关。

1.4.4 并发症发生情况 观察记录患者眼内炎、虹膜红变、视网膜脱离、高眼压发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 (±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者症状改善与消退时间比较 研究组黄斑水肿改善时间、眼底出血吸收时间、渗出吸收时间均短于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者黄斑水肿改善时间与眼底出血、渗出吸收时间比较( ±s, 周)

表1 两组患者黄斑水肿改善时间与眼底出血、渗出吸收时间比较( ±s, 周)

注：与对照组比较, aP<0.05

组别 例数 黄斑水肿改善时间 眼底出血吸收时间 渗出吸收时间研究组 49 4.30±0.36a 2.35±0.25a 10.25±0.93a对照组 48 5.56±0.40 3.20±0.30 12.20±1.25 t 16.314 15.172 8.729 P 0.000 0.000 0.000

2.2 两组患者CMT 与BCVA 比较 治疗前, 两组CMT 与BCVA 比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4 周, 研究组BCVA 高于对照组, CMT 低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者CMT 与BCVA 比较( ±s)

表2 两组患者CMT 与BCVA 比较( ±s)

注：与对照组比较, aP<0.05

组别 例数 BCVA CMT(μ m)治疗前 治疗后4 周 治疗前 治疗后4 周研究组 49 0.35±0.12a 0.82±0.15a 528.65±35.47a 245.65±22.50a对照组 48 0.36±0.13 0.55±0.12 526.98±30.79 273.38±28.44 t 0.394 9.777 0.247 5.331 P 0.695 0.000 0.805 0.000

2.3 两组患者CLVQOL 评分比较 治疗前, 两组CLVQOL 评分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3 个月, 研究组CLVQOL 评分高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者CLVQOL 评分比较( ±s, 分)

表3 两组患者CLVQOL 评分比较( ±s, 分)

注：与对照组比较, aP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗后3 个月研究组 49 59.65±3.56 80.35±4.52a对照组 48 60.02±4.85 72.65±5.00 t 0.429 7.960 P 0.669 0.000

2.4 两组患者并发症发生情况比较 两组并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者并发症发生情况比较［n(%)］

3 讨论

DR 合并RVO 是眼科常见的视网膜血管病变, 随着病情进展, 患者视网膜微循环障碍, 黄斑区毛细血管阻塞后抑制了小静脉回流, 导致毛细血管内皮细胞损伤,继而形成黄斑水肿, 引起视网膜坏死, 降低光感受器细胞功能, 加重视功能损伤［10］。目前, 临床针对DR 合并RVO 黄斑水肿患者主要在于积极控制黄斑水肿症状, 以最大程度改善患者的视功能, 保障其生活质量［11］。

眼底激光是治疗DR 合并RVO 黄斑水肿的常用手段, 其机制是视网膜色素上皮吸收光能后损坏光感受器细胞, 胶质瘢痕替代破坏的感光细胞, 抑制外层视网膜耗氧, 改善内层视网膜缺氧［12］。同时, 眼底激光通过光凝破坏视网膜耗氧细胞后可以减少视网膜厚度,利于脉络膜血供进入视网膜, 确保视网膜的养分供给,促进组织水肿消退［13］。然而, 眼底激光属于破坏性治疗手段, 当局部光凝能量过大时会导致视网膜色素上皮层断裂、眼底玻璃膜(Bruch 膜)破裂等问题, 干扰周边视野, 甚至导致视力短暂性下降［14］。近年来, 随着临床对于DR 与RVO 研究的不断深入, 发现VEGF与DR 和RVO 黄斑水肿关系密切, 即此类患者表现出眼底毛细血管闭锁, 组织在缺氧缺血状态下可以形成大量VEGF, 影响细胞间的正常连接, 加重血管渗漏与内皮细胞增生［15,16］。因此, 抗VEGF 药物已成为DR与RVO 黄斑水肿患者治疗的潜在靶点。

VEGF 受体激活后可以导致新生血管生成, 干扰血管通透性。康柏西普是我国自主研发的抗VEGF 药物,其作为VEGF 受体-抗体重组融合蛋白, 对于VEGF与其受体结合具有竞争性抑制作用, 能够阻断VEGF家族受体激活途径, 有效对抗血管新生与内皮细胞增殖［17］。同时, 康柏西普通过视网膜进入病灶后可以抑制黄斑部视网膜下新生血管膜, 有效缓解或减轻视网膜水肿［18］。相较于其他抗VEGF 类药物, 康柏西普亲和力较高, 在药代动力学与分子生物学方面更具优势, 不仅延长了有效期, 且拥有较多的特异性靶点, 促使血管内皮生长因子-B(VEGF-B)、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)结合, 继而阻断新生血管生成、血管内皮细胞增生途径, 抑制活性物质释放, 发挥理想的抗新生血管生成的功效［19,20］。

为了完善DR 合并RVO 黄斑水肿患者的治疗方案,本研究对49 例患者应用康柏西普联合眼底激光治疗,结果显示, 研究组黄斑水肿改善时间、眼底出血吸收时间、渗出吸收时间均短于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后4 周, 研究组BCVA 高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果说明眼底激光可以封闭无灌注区, 联合康柏西普玻璃体腔注射降低了视网膜新陈代谢需求与血管通透性, 抑制毛细血管渗出,继而改善视网膜血液异常流变与缺氧缺血状况, 促进了黄斑水肿消退与症状改善, 为视功能恢复提供有利的保障。同时, 治疗后4 周, 研究组CMT 低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。由此可见, 在眼底激光基础上联合康柏西普玻璃体腔注射治疗可以长时间封闭VEGF-A 受体, 缓解血-眼屏障的影响, 改善血管闭塞, 降低黄斑水肿厚度。此外, 治疗后3 个月, 研究组CLVQOL评分高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)。由于康柏西普联合眼底激光能够有效改善患者的视力水平, 加快康复进展, 所以有效促进了移动和光感、远视力、读和精细工作、调节能力、日常生活能力等方面的恢复, 继而保障了患者的生活质量。从安全性来看,两组并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。此结果证实康柏西普与眼底激光联合应用并未增加治疗不良风险, 安全性较为理想。值得注意的是, 部分报道显示康柏西普能够引起短暂的视觉障碍, 可能影响机械操作或驾驶能力, 并发症消失前不能进行相关操作, 本研究中未见患者视力明显下降情况, 但仍需要在治疗期间密切监测患者的视力变化, 以便保证用药治疗安全［21-23］。

综上所述, 康柏西普联合眼底激光治疗DR 合并RVO 黄斑水肿可以有效改善患者的黄斑厚度与视力水平, 促进症状快速改善与消退, 适于临床应用及推广。但由于本次研究未进行长时间随访, 所以关于康柏西普联合眼底激光对于DR 合并RVO 黄斑水肿患者远期效果与并发症的影响仍需要延长观察时间进一步论证。