LAR 对信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗中晚期肝细胞癌患者预后的价值

汪祥兵 朱正春

原发性肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。GLOBOCAN 公布的研究数据显示，全球肝癌新发例数达90.5 万人，居于恶性肿瘤的第6 位，死亡人数约为83.0 万人，高居恶性肿瘤的第2 位［1］。在我国，肝癌的发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤的第4 位和第2 位［2］。我国肝癌以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）为主，占75%～85%；少数为肝内胆管癌和两者混合型［3］。中晚期HCC 的传统治疗包括分子靶向治疗、化疗、放疗、肝动脉介入治疗和局部消融治疗等，但这些治疗整体疗效有限［4］。程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂通过阻断PD-1 和PDL1 之间的相互作用，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，重新激活T 细胞从而杀伤肿瘤细胞［5-6］。信迪利单抗作为国产PD-1 抑制剂在2019 年获得国家药品监督管理局批准上市，联合贝伐珠单抗一线治疗HCC 取得显著临床疗效［7-8］。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）作为代谢酶参与肿瘤细胞糖酵解，促进肿瘤发生、发展［9］。已有研究表明LDH 与PD-1 抑制剂治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌患者的不良预后相关。清蛋白（albumin，ALB）可患者反映营养状态，与多种肿瘤预后有关［10-12］。乳酸脱氢酶/清蛋白比值（LDH/ALB，LAR）在结直肠癌、肺癌和鼻咽癌等患者预后评价中的价值已得到证实［13-15］。然而目前LAR 在信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗中晚期HCC 患者预后中的价值，鲜有报道。本研究旨在探讨LAR 对信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗中晚期HCC 患者预后的意义，为临床上预测患者预后和筛选获益人群提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析安徽省临泉县人民医院2020 年1 月至2022 年8 月收治的84 例中晚期HCC患者的临床资料。纳入标准：组织病理学诊断为肝细胞癌，中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）为Ⅱ期和Ⅲ期［3］；临床及随访资料完整；未经过系统治疗；年龄＞18 岁；肝功能Child- Pugh 分级［16］为A 级和B 级（≤7 分）；按《实体瘤免疫疗效评价标准（Immunerelated Response Evaluation Criteria of Solid Tumor，iRECIST）［17］进行疗效评估。排除标准：患有严重基础疾病；并发多原发恶性肿瘤。84 例患者年龄45～83 岁，平均（65.62±11.37）岁。CNLC 分期：Ⅱ患者32 例，Ⅲ患者52 例。本研究经医院伦理委员会伦理批准（伦理审批文件号：SL-KY2023-007），符合赫尔辛基宣言。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案与疗效评价 所有患者均接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。具体治疗方案：第1 天分别予以信迪利单抗 200 mg 和贝伐珠单抗 15 mg/kg 静脉滴注，3 周为1 个疗程。按照《实体瘤免疫疗效评价标准（iRECIST）》每2～3 疗程对患者进行疗效评价，记录患者无进展生存期（progression free survival，PFS）。

1.2.2 临床资料收集 治疗前3 天内抽取患者静脉血，检测实验室指标［包括血常规、肝功能、凝血功能、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、乙肝五项］。收集治疗前患者完整的影像学资料，用于判断肿瘤数目、CNLC 分期、血管侵犯、门脉癌栓、肝外转移、腹水。收集并记录在全身治疗期间，有无根据中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《肝癌诊疗指南》［3］实施局部治疗（包括局部消融治疗、肝动脉介入治疗及放疗等）。按照CSCO 发布2021 版《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》［18］，对患者在治疗期间出现不良反应进行判断和分级，主要不良反应包括皮疹、肺炎、血液学毒性、甲状腺功能异常、肝肾功能损害等。

1.2.3 LAR 值计算与分组 在患者首次治疗前3 天内同时检测血LDH 和ALB，并计算LAR 值。并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线确定LAR 预测患者PFS 的曲线下面积（ area under the curve，AUC） 、截断值、灵敏度、特异度。据此截断值将患者分为低LAR 组和高LAR 组。

1.3 随访 采用查阅病历和电话随访。随访时间截止至2023 年3 月，平均随访（4.2±1.6）个月。随访终点为疾病进展或死亡，PFS 为首次治疗到截止或疾病进展的时间。

1.4 统计学方法 采用IBM SPSS 21.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用±s表示；计数资料用构成比表示，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用单因素 Cox 回归模型进行患者预后的影响因素分析。将单因素Cox 回归模型分析中有统计学差异的重要因素纳入多因素Cox 回归模型分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的生存情况 随访至2023 年3月，84例患者PFS 为0.7～10.0 个月，病情进展或死亡的患者有22例，未病情进展的患者有62例。

2.2 LAR 预测患者PFS 的截断值 根据84 例患者的预后情况，以LAR 值为检验变量，以患者的无进展生存为状态变量（0＝未疾病进展，1＝疾病进展或死亡），绘制 ROC 曲线，确定LAR 预测患者PFS 的截断值为4.5，AUC 为0.788，灵敏度为80.00%，特异度为72.7%。见图1。

图1 LAR预测中晚期HCC患者PFS的ROC曲线

2.3 两组患者一般资料比较 根据ROC 曲线确定的截断值将患者分为低LAR 组（LAR≤4.5）和高LAR 组（LAR＞4.5）。低LAR 组共36 例患者，高LAR 组共48 例患者。两组患者在年龄、性别、肝功能Child-Pugh 分级、AFP、腹水、肝炎病毒感染、肿瘤数目、CNLC分期、血管侵犯、门脉癌栓、肝外转移、局部治疗和不良反应等因素差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]

2.4 单因素和多因素 Cox 回归模型结果 以患者的生存状况为因变量（0＝未疾病进展或死亡，1＝疾病进展或死亡） ，将年龄、性别、肝功能Child- Pugh 分级、AFP、腹水、肝炎病毒感染、肿瘤数目、CNLC 分期、血管侵犯、门脉癌栓、肝外转移、局部治疗、不良反应和LAR等因素作为自变量（赋值情况见表2），分别纳入单因素 Cox 回归模型进行患者预后的影响因素分析，结果显示肝功能Child- Pugh 分级、肝炎病毒感染、肿瘤数目、CNLC 分期、血管侵犯、门脉癌栓、肝外转移、局部治疗和LAR 等因素与患者PFS 有关，见表3。将多因素分析中有统计学差异的因素（肝功能Child- Pugh 分级、肝炎病毒感染、肿瘤数目、CNLC 分期、血管侵犯、门脉癌栓、肝外转移、局部治疗和LAR）作为自变量，通过向前逐步回归法进行多因素Cox 回归分析，结果显示LAR 是信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗中晚期HCC患者PFS的危险因素（P=0.002）。见表4。

表2 自变量赋值情况

表3 单因素 Cox 回归模型

表4 多因素 Cox 回归模型

3 讨论

在我国，每年肝癌新发病例和死亡病例占全球一半，给经济社会和国民健康带来沉重负担［1］。由于恶性程度高，发病隐匿，确诊时50%～70%的患者已处于疾病中晚期，预后较差，在我国肝癌5 年生存率仅为10.1%［2］。相较化疗、放疗和分子靶向治疗等传统治疗，PD-1 抑制剂为主的免疫治疗在多种恶性肿瘤中表现出令人鼓舞的疗效［7-8］。信迪利单抗联合贝伐珠单抗显著改善中晚期HCC 患者预后，但个体之间疗效差异明显，寻找检测简单且特异性高的生物标志物用于预测患者预后和筛选获益人群成为目前临床工作中迫切需要解决的问题。

LDH 是肿瘤细胞能量代谢关键酶之一，产生的乳酸除了提供能量，还参与肿瘤增殖转移、耐药性和免疫逃逸，促进免疫抑制性肿瘤酸性微环境［19-25］。在肿瘤等病理状态下，LDH 将释放入血致使血中LDH 大大增加，因此LDH 可反映肿瘤负荷大小，对肿瘤治疗后的疗效评估和预后评价具有重要意义［26］。研究表明LDH是多种恶性肿瘤的预后标志物，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌和黑色素瘤等［27-30］。刘婧婧等［31］回顾性分析了38 例接受卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者，发现低LDH 组患者PFS 高于高LDH 组，提示LDH 高水平可能是接受卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞癌患者的不良预后因素。研究发现术前LDH 高水平是肝癌介入治疗和手术切除术后患者不良预后因素［26，32-33］。血清清蛋白水平直观反映了肿瘤患者的营养状态。研究证实，在胃癌、食管癌和乳腺癌中，血清清蛋白水平是其独立预后因素，血清白蛋白水平越低预示患者预后越差［10-12］。低白蛋白血症可反映全身炎症反应，而全身炎症反应参与肿瘤的发生发展［34］。因此LAR 作为LDH 和ALB 比值，可反映肿瘤负荷、增殖、乏氧、免疫逃逸、免疫微环境状态、营养状态及全身炎症反应等各个因素，从而能够更加全面地评估预后。周永捷等［35］对106 例接受根治性手术的HCC 患者进行分析，发现LAR 与患者的不良预后密切相关，高LAR 患者的无病生存期和总生存期更短。一项对296 例初诊局部晚期鼻咽癌患者的回顾性分析显示，LAR 越高患者的总生存期、无远处转移生存期和无局部复发生存期越短，表明局部晚期鼻咽癌患者治疗前外周血 LAR 水平是独立的不良预后因素，可用于风险分层及指导辅助治疗［36］。

本研究发现，高LAR 水平是信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗中晚期HCC 患者的不良预后因素。LAR是将肿瘤免疫逃逸、免疫抑制性肿瘤微环境、乏氧、肿瘤增殖、营养状态及全身炎症反应等纳入综合评判的预后指标，提示患者肿瘤细胞免疫逃逸、增殖活跃，同时患者营养状态差、全身炎症反应重，对治疗抵抗性高。通过探讨中晚期HCC 患者治疗前LAR 对HCC 预后的预测作用，可以针对治疗前高LAR 的中晚期HCC患者，采取更积极的个体化治疗。如采用PD-1 单抗抑制肿瘤细胞免疫逃逸和免疫抑制性肿瘤微环境；采用抗肿瘤血管生成药物改善肿瘤细胞乏氧状态；适当的营养干预改善营养状况等，从而达到控制肿瘤改善预后的目的。

综上，LAR 可作为中晚期HCC 患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗预后的预测标志物，有助于治疗获益人群的筛选。对于治疗前LAR 高水平的中晚期HCC 患者，应加强随访观察，以便及时判断病情及调整治疗，以期改善患者生存预后。本研究作为小样本单中心回顾性研究，存在如病例数少、随访时间短等局限，使结果可能存在一定偏差，还需更多大规模回顾性研究和前瞻性研究进行深入研究。