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重复利妥昔单抗在儿童肾病综合征中的疗效评估

2023-09-21柯瑞娟江家云汪海涛丁亚婷

安徽医学 2023年9期
关键词:尿蛋白计数抑制剂

朱 颖 吴 琳 王 云 柯瑞娟 江家云 汪海涛 丁亚婷 邓 芳

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)是儿童时期常见的肾脏疾病,大部分对激素治疗敏感,然而激素敏感型中,仍有超过50%为频繁复发或激素依赖,被称之为频繁复发型NS(frequently relapsing nephrotic syndrome, FRNS)或激素依赖型NS(steroid-dependent nephrotic syndrome, SDNS)[1-2]。这部分患儿除了长期使用糖皮质激素以外,还需要加用免疫抑制剂,但长期使用激素和免疫抑制剂会导致严重不良反应。近年来,靶向药物利妥昔单抗(rituximab, RTX)治疗此类疾病取得良好近期疗效,由于靶向药物的相对特异性,RTX治疗过程中的不良反应少,并且可显著减轻激素和免疫抑制剂对全身的毒副作用[3-6]。虽然RTX 的初始反应已被证明是好的,但在接受RTX 治疗1 次后的几个月内,大部分患有FRNS、SDNS 的儿童仍会复发[3]。为了维持长期缓解,重复RTX 循环治疗成为研究热点,但是关于RTX 的使用频率在儿童FRNS、SDNS 治疗中尚无共识。因此,本研究通过监测CD19 反跳后重复RTX 多疗程治疗FRNS、SDNS 儿童,评估其疗效及安全性,为儿童FRNS、SDNS 选择RTX 方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 样本量估计 本研究为回顾性前后对照研究,以治疗后尿蛋白持续缓解率为主要观察指标。结合既往文献报道FRNS、SDNS 患儿尿蛋白持续缓解率为50%[1-2],根据既往文献报道[7]和前期研究结果[5],FRNS、SDNS 患儿应用RTX 治疗后尿蛋白持续缓解率为85% 和79%,本研究取80%,并设α=0.05,1-β=0.90,δ=0.5,应用PASS 11.0 软件计算可知,样本量需19 例,考虑20%临床资料不完整性,最低需样本量23例。本研究搜集病例结果共入组30 例儿童。

1.2 一般资料 收集2020 年3 月至2022 年1 月在安徽省儿童医院诊断为FRNS 或SDNS 并接受重复RTX 治疗且随访≥12 月的30 例儿童的临床资料。其中男性患儿20 例,女性患儿10 例,NS 初次发病年龄1~11 岁,平均3(2,6)岁;临床类型:FRNS 20 例(66.67%),SDNS 10 例(33.33%);病理类型:肾脏活检12 例(40%),均为微小病变型(其他患儿未行肾脏活检);诱导缓解治疗方案:口服激素诱导缓解24 例(80%),激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂诱导缓解6 例(20%);初次使用RTX 平均年龄6(4,11)岁,初次使用RTX 的中位病程为24.55(14.57,54.92)个月,首次RTX 治疗后的随访时间(20.28±4.15)个月;RTX 重复治疗次数:RTX 使用3 次19 例(63.33%),RTX 使用4次11 例(36.67%)。纳入标准:①符合2016 年中华医学会儿科学分会肾脏学组儿童FRNS 或SDNS 诊断标准[8];②开始RTX 治疗时尿蛋白阴性;③首次使用RTX治疗;④第一次使用RTX 后随访时间≥12 个月;⑤临床资料完整。排除标准:①已知病因,如IgA 肾病、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等;②已知的活动性慢性感染(乙型或丙型肝炎、结核病等);③入组前1 个月内接种过活疫苗;④临床资料不完整。本研究经安徽省儿童医院医学研究伦理委员会(EYLL-2022-010)批准,30 例儿童的监护人签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 RTX 治疗方案 根据中华医学会儿科学分会肾脏学组. 儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南[8]应用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂诱导尿蛋白转阴后3 d,给予RTX(10 mL/100 mg,国药准字S20190021,上海复宏汉霖生物制药有限公司)每次375 mg/m2(每次最大500 mg),监测CD19 细胞反跳后重复375 mg/m2RTX 治疗2~3 次;每例患儿RTX 使用3~4 次,第1 次使用RTX 后随访时间≥12 个月。治疗后均预防性使用复方磺胺甲恶唑20 mg/(kg·d)隔日1 次口服3 月;所有患儿激素在使用RTX 治疗后3~6月内逐渐减停,钙调神经磷酸酶抑制剂在RTX 治疗后1~3 月内减停。

1.3.2 观察指标与判断标准 统计所有患儿在使用RTX 治疗前半年、后半年及治疗前1 年、后1 年的复发次数、激素累积使用剂量;治疗前后1 年无激素治疗时间;治疗后半年、1 年患儿尿蛋白持续缓解率、FRNS 或SDNS 发生率,观察期内尿蛋白持续缓解时间;治疗前及治疗后1 年身体质量指数( body mass index, BMI)、身高标准差变化。观察RTX 治疗前、治疗后2 周及其后每月1 次CD19 计数、比例变化。并记录CD19 耗竭后,首次检测其恢复计数>10 个/微升或比例>1%的时间。统计RTX 治疗时及随访中的不良反应及其发生率。判断标准:①尿蛋白复发。连续3 天晨尿尿蛋白由阴性转为3+或4+,或 24 h 尿蛋白定量≥50 mg/(kg·d)或尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0[8];②尿蛋白缓解。尿常规尿蛋白阴性及24 h 尿蛋白正常[8];③B 细胞反跳。CD19 计数>10 个/微升,或CD19 细胞比例>1%[9]。持续缓解率=尿蛋白缓解例数/总患儿数×100%。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0 软件进行分析,计量资料行Shapiro-Wilk 正态性检验,正态分布计量资料用±s表示,组间比较采用t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验;偏态分布计量资料用M(P25,P75)表示,组间比较采用Wilcoxon 秩和检验,组内治疗前后比较采用符号秩和检验。计数资料以百分比表示。观察期内尿蛋白持续缓解时间用Kaplan-Meier 法分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RTX 治疗后临床疗效 使用RTX 治疗后,30 例患儿中3 例于半年内尿蛋白复发,半年尿蛋白持续缓解率为90%;2 例于1 年内尿蛋白复发,1 年尿蛋白持续缓解率为83.33%,其余25 例在治疗观察期内无尿蛋白复发,观察期内尿蛋白持续缓解时间为(17.67±6.77)个月(见图1);1 例患儿在RTX 治疗半年内复发2 次诊断为FRNS,其余均未发展为FRNS 或SDNS,无FRNS 或SDNS 发生率为96.67%。与RTX 治疗前半年及前1 年相比,RTX 治疗后半年及后1 年复发次数、激素累积使用剂量显著减少,RTX 治疗后1 年无激素治疗时间明显延长,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1、2。

表1 RTX治疗前后半年复发次数、激素使用剂量比较

表2 RTX治疗前后1年复发次数、激素使用情况比较

图1 RTX治疗后患儿尿蛋白持续缓解时间生存曲线

2.2 RTX 治疗后BMI 及身高变化 与应用RTX 治疗前相比,RTX 治疗1 年后患儿的BMI 明显下降,身高标准差明显回升,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 RTX治疗前、治疗后1年BMI、身高标准差比较

2.3 RTX 治疗后CD19 计数及比例变化 应用RTX治疗后CD19 计数及比例均显著下降,可使B 细胞耗竭。与RTX 治疗前相比,在治疗2 周时可使CD19 计数下降至10 个/微升以下、比例下降至1%以下,差异具有统计学意义(P<0.05)。B 细胞耗竭后,首次平均反跳时间为(5.54±0.92)个月。见表4。

表4 RTX治疗前后CD19计数及比例变化

2.4 RTX 治疗不良反应 30 例患儿静脉输注RTX 共101 次,过程中有9 例患儿出现输液反应,表现为呕吐4 例次(3.96%)、恶心2 例次(1.98%)、发热2 例次(1.98%)、肢体震颤2 例次(1.98%)、腹痛1 例次(0.99%)、皮疹1 例次(0.99%)。在随访过程中,19 例患儿出现低丙种球蛋白血症43 例次(42.57%),于2 次输注RTX 之间14 例患儿出现呼吸道、泌尿道或皮肤感染19 例次(18.81%)。

3 讨论

RTX 通过特异性结合B 淋巴细胞表面的CD20 导致B 淋巴细胞溶解而清除B 淋巴细胞,大多数NS 患者在外周B 细胞反跳后重新发展为FRNS/SDNS[10-11],临床通过RTX 治疗后辅助免疫抑制和重复的RTX 周期方案克服这些缺点[12-13]。

优化RTX 治疗NS 方案仍在不断探索中。Iigima等研究报道按照每周一次接受 RTX 375 mg/m2共4 次,1年内尿蛋白持续缓解率为29%[14]。儿童难治性NS研究组在日本进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验:研究组按照每周接受1 次 RTX 375 mg/m2持续4 周后予以霉酚酸酯维持至505 d,此方案虽然延长了尿蛋白缓解时间,可是大多患者(>60%)在停用霉酚酸酯后会出现病情反复[15]。王道静等[7]的方案是前2 剂每周1次RTX 375 mg/m2,后待CD19 恢复后追加1~2 剂RTX,待CD19 再次恢复加用霉酚酸酯维持治疗,1年内尿蛋白持续缓解率为85%。2022 年包括10 个国家16 个儿肾中心的国际多中心回顾性研究中报道了使用1~7 次RTX 治疗方案的疗效,无复发时间最短的是使用1 次RTX,无复发时间最长的是使用4 次RTX(16 个月),第4 次使用RTX 后复发风险降至最低(与1 相比只有0.03)[16]。本研究方案为FRNS和SDNS 患儿在激素和钙调神经磷酸酶抑制剂诱导尿蛋白缓解后给予375 mg/m2的RTX(每次最大500 mg),激素在RTX 治疗后3~6 月内逐渐减停,钙调神经磷酸酶抑制剂在RTX 治疗后1~3 月内减停。同时监测外周血CD19,当CD19 计数≥10 个/微升或比例≥1%,重复RTX 375 mg/m2治疗2~3 次。本次研究结果显示,1年内尿蛋白持续缓解率为83.33%,在未序贯免疫抑制剂的情况下取得了良好临床疗效,可以降低免疫抑制剂长期使用的风险。同时显著降低了FRNS和SDNS 患儿复发次数和激素累积使用剂量,明显延长了无激素治疗时间,即使在患儿减停激素和免疫抑制剂后仍能维持长期缓解,观察期内持续缓解时间达(17.67±6.77)个月。本研究后续会继续观察仅RTX周期使用4 疗程后所有患儿尿蛋白长期缓解率,为临床治疗NS 的RTX 使用方案选择提供经验。

国际多中心回顾性研究中显示应用RTX 后B 细胞平均反跳时间为6.1 月[16]。由于在B 细胞反跳后有NS 复发的报道[17-18],一种策略是监测B 细胞反应并在B 细胞反跳时重复RTX。CD20 是一种细胞跨膜蛋白,在B 细胞发育过程中的前体B 细胞至活化B 细胞阶段表达,CD19 也是B 细胞表面抗原,所有B 细胞亚群均表达CD19,且B 细胞活化后CD19 不消失,因此,临床中在使用RTX 治疗期间通过监测CD19 也能全面反应B 细胞计数水平[19]。本次研究发现,应用RTX 2 周时,监测CD19,能使其耗竭,约经过5.54 月开始反跳,在CD19 恢复后重复RTX 2~3 次,临床疗效肯定。然而,研究也发现在使用RTX 治疗6 个月后,部分患者尿蛋白仍处于缓解状态,但CD19 出现反跳,因此CD19 虽被认为是评估RTX 疗效的重要指标,但其是否出现反跳并不能完全预测复发风险[19]。所以,RTX 的监测指标及最佳治疗方案还需深入研究。

临床研究表明肾脏病患者对RTX 具有良好耐受性[20]。本研究中在RTX 输注过程中的输液反应大多是轻微的,通过降低输注速率、物理降温及必要时予以抗组胺药后均可缓解,未观察到威胁生命的过敏反应。在随访过程中,出现最多的是低丙种球蛋白血症,于两次输注RTX 之间也有感染发生,但未出现严重感染、重要脏器损伤及死亡病例,副作用也未随着疗程的增加或累积剂量的增加而增加。同时患儿在RTX 治疗后1 年BMI 显著下降,身高明显回升。这大大降低了长期使用激素和免疫抑制剂的副作用,给患儿追长提供机会。

综上所述,预防性重复RTX 治疗方案在多数FRNS 和SDNS 儿童患者中是有效且安全的。但是,本研究中由于患者人数和观察时间不足,RTX 在儿童NS患儿中的具体给药剂量、给药间歇时间、衡量指标、远期不良反应等还需大规模设计良好的前瞻性研究探讨。

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