食管癌早癌内镜黏膜下剥离术后发生食管狭窄的危险因素分析及预测模型建立

苏娇娇 谢园园 孙全静 刘晓燕

食管癌是临床消化内科最常见的恶性肿瘤之一，有着较高的发病率、病死率及复发率。根据2020 全球癌症数据结果提示，食管癌位列全球恶性肿瘤排名第7位，死亡率位列第6 位［1］。全球一半以上的食管癌疾病发生于我国，世界标准人口发病率约为13.90/100 000，病死率约为12.70/100 000，且发展中国家临床发现后5 年生存率不足5%，远低于发达国家的18%［2-3］。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是临床上治疗食管癌早癌最常见的手术方法之一，具有术后患者生活质量高、康复速度快及创伤小等优点［4］。但是，ESD 术后部分患者出现感染、食管狭窄、穿孔等并发症，影响患者预后。相关文献［5-6］表明，当食管癌患者有超过3/4 食管周径发生病变时，ESD 术后食管狭窄的发生概率高于90%，且对于食管全周发生病变的食管癌患者，食管狭窄的发生概率接近100%。因此，分析食管癌ESD 术后发生食管狭窄的危险因素并建立相应的预测模型对降低食管癌患者ESD 术后食管狭窄的发生率，对提高患者术后生活质量有着重要意义。本研究回顾性分析52 例食管癌患者的病理和临床资料，发现食管癌ESD 术后发生食管狭窄的危险因素并建立相应的预测模型，旨在为临床评估食管癌患者ESD 术后发生食管狭窄的风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析六安市人民医院消化内科于2018 年6 月至2021 年12 月收治的52 例食管癌患者的病理和临床资料。纳入标准：①经内镜及病理活检确诊为早期食管癌者；②接受过ESD 治疗；③ESD术后病理检测结果为肿瘤浸润深度未突破黏膜下层上部浅层（＜200 μm）；④ESD 术后均获得为期3 个月的定期随访；⑤入选对象均被告知本研究的全部内容并志愿参加，其或家属签署知情同意书。排除标准：①资料不完整者；②合并其他癌症者；③合并肝、肾功能不全者；④合并严重精神疾病，无法正常沟通的患者；⑤ESD术前已发生食管狭窄者；⑥中期或晚期食管癌患者。共纳入的52 例患者，其中男性24 例，女性28 例，年龄为45～85 岁，平均（62.85±7.56）岁，平均身体质量指数（body mass index，BMI）为（22.46±2.75）kg/m2。入选患者根据ESD 术后3 个月内是否发生食管狭窄（出现进食吞咽困难）分为狭窄组（术后发生食管狭窄），共计15 例；非狭窄组（术后未发生食管狭窄），共计37 例，两组患者一般基线资料无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经院内伦理委员会审核并批准通过（伦理审批文件号2022LLKS025）。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 术前准备 术前两组患者均行CT 检查排除淋巴结转移及远处转移，且使用内镜下碘染、超声内镜检查、放大+NBI 染色内镜等对浸润深度和病灶范围进行评估。

1.2.2 内镜下治疗 所有患者均在全麻下进行，以Dual 刀在食管病变边缘外3～5 mm 处进行灼烧并标记，每个标记点之间相隔2 mm，用1.5%复方碘溶液于食管管腔黏膜喷洒进行染色。用注射针于病变周围进针至黏膜下层，注射生理盐水与肾上腺素混合液使病变表面黏膜隆起，以Dual 刀切开病变周围黏膜，再以Dual／IT 刀逐步剥离黏膜下层至病变被完整切除。术中若局部渗血使用热活检 钳电凝止血，对固有肌层损伤或穿孔者采用钛夹封闭。最后，将标本用大头针固定在平板上，用甲醛固定后送病理。

1.2.3 术后处理 病变切除后观察创面周围是否有标记点残留，并再次行碘染色确认无碘染色阳性病灶残留。术后予禁食2～3 d，常规使用抑酸和黏膜保护剂治疗4 周。注意预防术后感染。

1.2.4 术后随访 对患者进行电话及内镜随访，记录患者临床症状及内镜下结果。若患者不便返院复查，则与患者沟通并制定合理随访计划，详细记录外院内镜检查结果。肿瘤浸润深度分级：M1 期为肿瘤进展未超过基底膜，仅停留在上皮层；M2 期为肿瘤进展至黏膜固有层，已超过基底膜范围；M3 期为肿瘤进展至黏膜肌层；SM1 期为肿瘤进展至黏膜下层上部浅层（＜200μm）。

1.3 观察指标 收集患者的病理和临床资料，包括性别、年龄、BMI、有无食管癌家族史、有无高血压史、有无糖尿病史、有无吸烟史、有无饮酒史、有无固有肌层损伤、病变位置、病变环周范围、组织学分型、ESD 术后肿瘤浸润深度、术中止血夹数量、剥离的纵径长度、ESD术中或术后穿孔并发症发生情况。

1.4 统计学方法 选用SPSS 25.0 建立数据库并对收集的数据进行分析处理，计数资料以例表示，组间差异比较选择χ2检验或Fisher 确切概率法或秩和检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间差异比较采用t检验。偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间差异比较选择Wilcoxon 秩和检验。多因素logistic 回归分析得出影响食管癌内镜黏膜下剥离术后发生食管狭窄的独立危险因素或保护因素并基于上述因素构建出线性回归模型，以保存的预测概率为自变量绘制体现模型区分度的受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线，选择Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评估模型的校准度，χ2值越小，P值越大，表明模型与实际情况的拟合程度越好，P＞0.05 表示拟合情况较好，P＞0.1 表示拟合情况良好。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者食管癌早癌基线指标比较 两组食管癌早癌患者固有肌层损伤、病变环周范围、肿瘤浸润深度、剥离的纵径长度比较，差异有统计学意义（均P＜0.05）。病变位置、组织学分型、术中止血夹数量、ESD术中或术后穿孔并发症发生情况比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组食管癌早癌患者基线指标比较

2.2 多因素logistic 回归分析 将表2 具有统计学差异的相关指标纳入回归分析，以ESD 术后发生食管狭窄作为因变量，将表2 中具有统计学意义的指标（P＜0.05）作为自变量，变量赋值见表3。多因素logistic 回归结果提示有固有肌层损伤（OR=4.310，95%CI=2.307～8.055）、病变环周范围为＞3/4 环周（OR=12.820，95%CI=3.781～43.470）、肿瘤浸润深度进展至M3～SM1 期（OR=6.482，95%CI=2.747～15.294）、长剥离的纵径长度（OR=1.091，95%CI=1.037～1.148）均为影响ESD 术后发生狭窄的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表3 相关变量赋值表

表4 影响ESD术后发生狭窄的多因素logistic回归分析

2.3 ESD 术后发生食管狭窄的预测模型构建 基于上述食管癌内镜黏膜下剥离术后发生食管狭窄的多因素进行logistic 回归分析后得出常量及相关系数来构建出logistic 线性回归模型：Logit（P）=1.461×固有肌层损伤（0 表示无固有肌层损伤，1 表示有固有肌层损伤）+2.551×病变环周范围（0 表示病变环周范围为≤3/4 环周，1 表示病变环周范围＞3/4 环周）+1.869×肿瘤浸润深度（0 表示肿瘤浸润深度为M1～M2 期，1 表示肿瘤浸润深度为M3～SM1 期）+0.087×剥离的纵径长度（实测值）-2.637，通过得出的预测概率绘制ROC 曲线体现模型的区分度，见图1。该预测模型ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.869（95%CI=0.743～0.996，P＜0.001），AUC=0.869＞0.7，表明该模型对食管癌早癌患者ESD 术后发生食管狭窄临床诊断上具有显著参考价值，最大约登指数为0.759，对应的灵敏度为0.867，特异度为0.892，表明该模型具有良好的区分度。选用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评估模型的校准度，结果χ2=4.864，P=0.772，提示预测模型校准能力良好。

图1 ESD术后发生食管狭窄的预测模型ROC曲线

3 讨论

食管癌是一类源自黏膜上皮且随时间推移逐步进展的恶性肿瘤，多数患者临床发现时已进展至食管癌中晚期，其治疗通常需要大型手术及联合放化疗或营养支持疗法，但难以根治且预后效果差，5 年生存率低于20%［7-9］。近十几年来随着消化内镜技术的不断突破，临床上食管癌早癌的检出率也有很大攀升。对于食管癌早癌患者，ESD 治疗已是目前临床上公认的最有效治疗方法之一，对部分患者能起到完全根治的效果，但术后也有穿孔、感染及狭窄等并发症，其中以食管狭窄最为多发［10-12］。食管狭窄一旦发生，患者会出现不同程度的吞咽困难，进一步导致吸入性肺炎、营养补充不足等不良症状，严重降低食管癌早癌患者ESD术后的生活质量，威胁患者的身心健康［13］。因此，有必要对食管癌早癌患者ESD 术后发生食管狭窄的危险因素进行分析并对不同风险人群加以区分，便于医师术后对不同风险人群制定对应的干预方案，进而降低ESD 术后食管狭窄的发生率，最终改善患者预后效果及生活质量。

本研究对比两组食管癌早癌患者基线指标分析结果提示：固有肌层损伤、病变环周范围、肿瘤浸润深度、剥离的纵径长度存在差异（均P＜0.05）；多因素logistic回归分析结果提示固有肌层损伤、病变环周范围为＞3/4环周、肿瘤浸润深度进展至M3～SM1 期、长剥离的纵径长度均为影响ESD 术后发生狭窄的独立危险因素（P＜0.05）。国内有学者［14］认为，ESD 术中损伤固有肌层会加剧期后期纤维化进程，是造成术后发生食管狭窄的重要危险因素。国外Nonaka 等［15］通过动物实验观察到ESD 术后创愈面肌细胞和成肌纤维细胞两者之间可以相互转变，由此指出ESD 术后食管狭窄的发生可能与固有肌层的变化存在一定的相关性。本研究多因素logistic 回归分析结果提示，ESD 术后有固有肌层损伤发生食管狭窄的风险是无固有肌层损伤的4.310倍（95%CI=2.307～8.055，P＜0.05），因此术中因尽可能减少对固有肌层的损伤。有研究指出，ESD 术后发生食管狭窄的风险在14.0%～16.9%，对于病变环周范围在1/2～≤3/4 环周的食管癌早癌患者，ESD 术后发生狭窄的风险在5.0%～28.0%；超过3/4 环周的食管癌早癌患者，ESD 术后发生食管狭窄的风险在88.0%～100%［16］。本研究对于病变环周范围在1/2～≤3/4 环周的食管癌早癌患者，ESD 术后发生狭窄的概率为13.3%（2/15）；超过3/4 环周的食管癌早癌患者，ESD术后发生食管狭窄的概率为86.7%（13/15），与既往研究近似［16-17］。Liu 等［18］通过猪模型实验指出，食管黏膜病变导致的缺失程度是发生食管狭窄的关键因素，Yang 等［19］认为高病变环周比例是造成早期浅表食管癌患者ESD 术后发生食管狭窄的独立危险因素，这些既往研究均表明病变环周范围大小是影响患者ESD 术后发生狭窄的独立因素。本研究结果提示，病变环周范围＞3/4 环周的患者ESD 术后发生食管狭窄的风险是病变环周范围≤3/4 环周的12.820 倍（95%CI：3.781～43.470，P＜0.05）。史磊等［6］认为病变环周范围＞3/4环周的患者，ESD 术后应积极采取干预措施，预防或减轻术后食管狭窄带来的负担。因此，对于病变环周范围≥1/2 环周特别是＞3/4 环周的患者，ESD 术后应尽早制定对应的干预方案。本研究结果提示，肿瘤浸润深度M3～SM1 期患者ESD 术后发生食管狭窄的风险是M1～M2 期的6.482 倍（95%CI：2.747～15.294，P＜0.05），与郑荣等［20］的研究结果一致，对于肿瘤浸润深度进展至M3～SM1 期的患者术后应提前制定好有效的干预手段，最大程度上减少食管狭窄发生。本研究结果提示，长剥离的纵径长度（OR=1.091，95%CI：1.037～1.148）是ESD 术后发生食管狭窄的独立危险因素，国内有文献报道称，剥离的纵径长度≥50 mm 是患者ESD 术后发生食管狭窄的独立危险因素［6］，也有研究指出纵径长度＞30 mm 是ESD 术后发生食管狭窄的可靠预测指标［21］，因此剥离的纵径长度与ESD 术后发生食管狭窄的具体关联性有待后续更多学者的进一步研究考证。

本研究根据危险因素的相关系数与常量构建的预测模型ROC 曲线结果显示，AUC 为0.869（95%CI=0.743～0.996，P＜0.001），最大约登指数为0.759，对应的灵敏度为0.867，特异度为0.892，表明模型有良好的预测效能，能很好的区分不同风险的人群。且对该模型的预测情况进行Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示，χ2=4.864，P=0.772＞0.1，提示模型校准能力良好，预测值与实际情况拟合程度靠优，表明模型有很好的借鉴价值。

综上所述，有固有肌层损伤、病变环周范围＞3/4 环周、肿瘤浸润深度进展至M3～SM1 期、长剥离的纵径长度均为ESD 术后发生狭窄的独立危险因素，以此构建的预测模型有良好的区分能力，可有效预测食管癌患者ESD 术后是否发生狭窄，可为临床对ESD 术后发生狭窄的高风险患者提前制定相应的干预方案提供参考。本研究存在以下不足：①因为符合标准的病例数较少等因素，缺少对模型的验证，后续将收集更多符合本研究纳排标准的患者资料验证模型的准确度，进一步提高模型的借鉴价值。②单中心回顾性研究、样本量较少，需多中心且大样本的前瞻性研究进行进一步考证。