全膝关节置换术后慢性疼痛危险因素的Meta分析

张宪发，刘阔沦，李涛，肖龙涛，王晶

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)已被证实是治疗膝骨关节炎(osteoarthritis，OA)的一种可靠有效的手术方式，能明显减轻患者肢体疼痛，改善患者机体功能及生活质量，但TKA术后慢性疼痛(chronic postsurgical pain，CPSP)已成为临床骨科医师日趋关注的问题[1]。目前国际疼痛研究协会(international association for the study of pain，IASP)将CPSP定义为术后至少持续3个月的中度至重度疼痛[2]。据研究表明[3]，在所有接受TKA的患者中CPSP的发生率为20%～44%，对患者的日常活动和生活质量产生了较为严重的影响，增加了心理困扰，并且增加了医疗卫生系统的经济成本。由于慢性疼痛治疗困难且成本高昂，现有的预防CPSP的药物治疗效果不佳，因此有必要确定可改变的风险因素，以便于制定更好的预防策略并降低治疗风险。至今为止，神经性疼痛、中枢敏化、肌筋膜疼痛、手术操作和假体不稳定等因素已被认为是导致全膝关节置换术后慢性疼痛的已知原因[4]。然而目前对于CPSP治疗方案的选择是有限的，并且缺乏非手术治疗的替代治疗方案。尽管现在对于CPSP的流行病学知识的认识有所提高，但对发生CPSP的危险因素知之甚少。CPSP危险因素众多，主要包括年龄、性别、种族、合并糖尿病或高血压、文化教育水平、住院时间、手术操作时间、BMI指数、WOMAC骨性关节炎指数、NRS疼痛评分等，但各研究分析的危险因素不一致，同时所得出的研究结论也存在不同差异[5]。因此，本研究通过Meta分析探究人工全膝关节置换术后慢性疼痛的危险因素，以期为临床医师尽早丰富TKA术后CPSP相关知识并防止其进一步发展提供相应参考，从而为指导术前干预和术后护理提供相关循证医学依据。本研究的目的在于在一定程度上指导临床医师针对性识别有风险的患者，并根据患者的风险因素提供预防性药物和非药物治疗[6]，为降低CPSP发病率寻求潜在的方法。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 由第一、二作者检索中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等数据库，检索时间为建库至2023 年6 月。检索词英文检索词为“total knee arthroplasty”“TKA”“chronic postsurgical pain”“CPSP”“risk factors”，中文检索词为“全膝关节置换”“术后慢性疼痛”“危险因素”。

1.2 选取标准 纳入标准：研究类型为随机对照试验、队列研究、病例对照研究，不限语种，无论是否采用盲法；研究对象为行全膝关节置换手术的患者；干预措施实验组为CPSP组，对照组为非CPSP组；文献中报道中有危险因素评估指标。排除标准：无法获取全文、重复发表、非临床研究、无对照研究的文献；二次手术的研究；伴有其他部位关节手术的对比性研究；无相关危险因素的病例研究；其他神经功能障碍患者的研究。动物实验、临床案例报告及研究个案。

1.3 资料提取 提取相关研究作者、发表时间、资料来源、患者人数、性别、危险因素评价指标。

1.4 文献质量评价 由2位研究者独立提取所纳入文献数据，进行数据核对并质量评价，如存在差异的则通过讨论解决或由第3位研究者决定其是否纳入。队列研究和病例对照研究采用纽卡斯尔- 渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分评估文献质量，判断是否存在偏倚。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析，二分类资料使用比值比(odds ratio，OR或risk ratio，RR)，连续变量资料则使用加权均数差(mean difference，MD或standard mean difference，SMD)作为效应分析的统计量，两类指标均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。异质性检验方面，同质性好(P＞0.1或I2＜50%)的研究使用固定效应模型进行Meta分析，如各研究间存在明显异质性，则用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 筛选流程 通过检索关键词共获得相关文献303 篇，其 中PubMed(n＝214)、Embase(n＝8)、Cochrane Library(n＝0)、Web of Science(n＝4)、万方数据库(n＝14)、维普数据库(n＝7)、中国知网(n＝56)，经过逐层筛选最终纳入11篇文献[7-17]。文献筛选流程图，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究临床特征 纳入11篇文献中，中文文献4篇[7-9，12]，英文文献7篇[10-11，13-17]，包括2 669例患者，CPSP组816例，非CPSP组1 853例，纳入研究的基本特征具有可比性。纳入的10篇文献中队列研究6篇[9-11，13-14，17]，病例对照研究5篇[7-8，12，15-16]。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价结果 所纳入的队列研究和病例对照研究均采用NOS评分进行评价，包括研究人群的选择、组间可比性、暴露因素或结果测量3个方面。该量表总分为9分，≤4分为低质量，5～6分为中等质量，≥7分为高质量。质量评价结果为中质量文献4篇[7-8，11，16]，高质量文献7篇[9-10，12-15，17]，见表1。2.4 Meta分析结果 本研究结果显示，性别、教育水平、人种、特质焦虑、WOMAC骨性关节炎指数、NRS疼痛评分是全膝关节置换术后慢性疼痛的高危因素(P＜0.05)，见表2。

表2 CPSP 危险因素Meta 分析结果

2.4.1 性别 共11篇文献[7-17]报道了男女性别危险因素。关于男性因素两组结果间差异有统计学意义(P＝0.03，I2＝49%)，固采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝-0.07，95%CI(-0.12，-0.01)，P＝0.02]，见图2。关于女性因素两组结果间差异有统计学意义(P＝0.02，I2＝53%)，固采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，CPSP 组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝1.439，95%CI(1.03，1.89)，P＝0.03]，见图3。

图2 男性因素两组比较森林图

图3 女性因素两组比较森林图

2.4.2 学历教育 共4篇文献[7-9，16]报道了学历教育危险因素。高学历比较两组结果间差异无统计学意义(P＝0.82，I2＝0%)，固采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝0.42，95%CI(0.23，0.76)，P＝0.004]，见图4。低学历比较两组结果间差异无统计学意义(P＝0.82，I2＝0%)，固采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝2.38，95%CI(1.31，4.32)，P＝0.004]，见图5。

图4 高学历教育比较森林图

图5 低学历教育比较森林图

2.4.3 种族 共2篇文献[13-14]报道了种族危险因素。关于黑人(或非裔)两组结果间差异无统计学意义(P＝0.93，I2＝0%)，固采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝2.20，95%CI(1.43，3.38)，P＝0.000 3]。关于白人两组结果间差异无统计学意义(P＝0.99，I2＝0%)，固采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP 组与非CPSP 组差异有统计学意义[MD＝0.47，95%CI(0.32，0.70)，P＝0.000 2]，见图6。

图6 种族比较森林图

2.4.4 WOMAC骨关节炎指数 共2篇文献[11，13]报道了术前WOMAC骨关节炎指数危险因素。两组结果间差异有统计学意义(P＜0.000 01，I2＝95%)，固采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝3.34，95%CI(1.44，5.23)，P＝0.000 6]，见图7。

图7 WOMAC骨关节炎指数比较森林图

2.4.5 特质焦虑指数 共2篇文献[13，17]报道了特质焦虑危险因素。两组结果间差异无统计学意义(P＝0.13，I2＝56%)，固采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组差异有统计学意义[MD＝4.17，95%CI(3.52，4.82)，P＜0.000 01]，见图8。

图8 特质焦虑比较森林图

2.4.6 NRS疼痛评分 共2篇文献[12，14]报道了术前NRS疼痛评分危险因素。两组结果间差异无统计学意义(P＝0.59，I2＝0%)，固采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，CPSP组与非CPSP组有明显统计学差异[MD＝1.01，95%CI(0.93，1.08)，P＜0.000 01]，见图9。2.5 发表偏倚 以人工全膝关节置换术后慢性疼痛相关男女性别因素为例进行发表偏倚分析。各研究在漏斗图两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小，见图10～11。

图9 NRS 疼痛评分比较森林图

图10 男性因素漏斗图

图11 女性因素漏斗图

3 讨论

本文纳入的11篇文献中队列研究6篇[9-11，13-14，17]，病例对照研究5篇[7-8，12，15-16]，研究的方法学质量较好，所有文献的发表时间均为近5年内(2018—2023年)，且NOS质量评分均为中等及以上(5～8分)，故本研究结论总体较为可靠。本研究的统计学异质性主要与样本量差异、研究地区差异、随访时间不一等原因相关。

此次对16项TKA术后CPSP有关危险因素的Meta分析结果显示，有8项因素与CPSP密切相关，分别为：男性或女性、性别、教育水平、种族、术前特质焦虑程度、术前WOMAC骨性关节炎指数、术前NRS疼痛评分。结果显示，发生CPSP病例数量女性患者明显高于男性，黑人(或非裔)高于白人，低学历者高于高学历；与非CPSP组相比较，术前WOMAC骨关节炎指数、特质焦虑量表评分及NRS疼痛评分越高，越容易出现TKA术后慢性疼痛。出现这些结果的原因可能与感知疼痛阈值、种族个体化特征和疼痛的社会文化表达方式的差异有关[18-19]。

已有大量研究证明术前严重疼痛程度是TKA术后疼痛的危险因素，较高疼痛等级的患者比较低疼痛等级的患者有更差的疾病感知能力，但根据长达1年的随访观察，术前膝关节的疼痛严重程度并不能预测慢性疼痛发生[20-21]。因此未来的研究方向需要确定围手术期疼痛的变化如何作为TKA预后的预测指标，以及如何指导使用定制的辅助干预措施来改善TKA患者的临床治疗结果。据研究表明术前高水平的抑郁和焦虑症状与TKA后1～2年的疼痛严重程度显著相关，心理困扰对患者TKA后的预后有着不利影响[22]。患者术前抑郁水平是术后6个月疼痛增加、肢体运动受限和生活质量下降的重要预测因素[23]。回顾相关临床研究及综述报道，发现术前更严重的心理困扰与TKA后更严重的疼痛和术后肢体功能预后状态密切相关[24-25]。

总之，TKA术后的CPSP对患者术后功能锻炼和康复极为不利，关于此领域国内研究才刚起步，需要更多有前瞻性的研究才可能找到针对国人更有效的干预措施，以提高围术期疼痛的评估和管理并减少TKA术后CPSP的发生。

本研究局限性：所纳入11篇文献皆为队列研究和病例对照研究，缺乏随机双盲对照研究，因此本研究存在潜在的偏倚风险；分析风险因素的局限性：大多为个体特征因素的相关风险因素评估，缺少相关手术、术前或术后治疗干预等因素的分析；由于所纳入研究的随访时间、不同区域及人种差异等指标不同，一定程度上影响了相关风险因素评估。以后建议纳入更多高质量、大样本、多中心的RCT文献，以提高循证医学论证强度，并且进一步注重随机化双盲法及分配隐藏的实施。