耳穴疗法治疗癌症化疗相关不良反应的Meta分析

谷续洁，黎芮彤，熊玲玲，岳玉川

近年来，癌症的发病率呈现逐年上升趋势[1]，据统计，每年全球有超过300万人死于癌症[2]。化疗是临床常用治疗手段，可有效抑制癌细胞的生长和扩散，但同时也会损伤正常细胞且产生副作用，最常见的是刺激消化道黏膜，引起频繁的恶心呕吐，造成体内酸碱平衡紊乱、脱水、营养不良，这些症状被称为化疗相关性恶心呕吐(CINV)，发生率高达54%～96%[3]。这些副作用严重影响患者的生活质量，引发焦虑抑郁等负性情绪，甚至造成依从性下降，影响进一步的治疗。临床上常用5-羟色胺受体拮抗剂预防此症状，但部分患者由于长期反复使用，其疗效未能达到预期效果，且价格昂贵，给家庭带来了沉重的负担。耳穴疗法[4]是中医外治疗法，将药丸、药籽等通过胶布固定于耳部穴位，并对相应穴位进行按压刺激，可达到止吐作用，并且其具有价格低廉、不良反应少等优点，然而截至目前，尚无研究系统评价耳穴疗法治疗肿瘤患者化疗后恶心呕吐的临床效果，因此，本研究通过Meta分析探究耳穴疗法对化疗患者的影响，为未来护理肿瘤患者提供更多可靠的循证证据，提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 研究者通过检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane、SinoMed、中 国 知 网(CNKI)、万方数据、维普数据库(VIP)自建库至2023年4月9日关于耳穴疗法治疗肿瘤患者化疗后恶心呕吐疗效随机对照试验(RCT)研究。中文检索词包括：“肿瘤”“癌症”“化疗”“化学治疗”“不良反应”“恶心”“呕吐”“耳穴”“耳穴贴压”；英文检索词包括：“Neoplasms”“drugtherapy”“Adversereaction”“RCT”等。

1.2 文献选取标准 纳入标准：研究类型为RCT；研究对象为被诊断为癌症的成年患者，化疗后出现恶心呕吐症状；干预措施为实验组采用耳穴疗法或耳穴疗法联合止吐药，对照组采取常规西药治疗；结局指标为总有效率、完全缓解率、汉密尔顿焦虑量表 (HAMA) 评分、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。排除标准：为了减少干扰因素，排除实验组联合除耳穴疗法以外的中医疗法；全文仅提“随机”，未描述具体方法；结局指标不符；无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 两名研究者独立使用EndNoteX9对文献根据选取标准进行筛选与提取。提取内容包括作者、发表时间、样本量、实验组和对照组的干预措施、干预部位、结局指标等。

1.4 文献质量评价 依据Cochrane偏倚风险工具[5]对所纳入文献进行评估，每个项目都可以按照“不清楚”“低风险”“高风险”来进行评价，评估包含随机试验设计，隐藏分配，是否采用盲法，结果资料的完整性，是否有选择性地报告结果，以及其他可能产生偏差的因素。评价存在分歧时，通过集体讨论给予解决。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。当研究结果提示异质性(I2≥50%)时，应用随机效应模型，并且进一步对异质性来源进行分析；反之，应用固定效应模型。连续性变量采用加权均数差(WMD)和标准化均方差(SMD)，以及95%置信区间(CI)来表示，分类变量用比例比(OR)和95%置信区间(CI)进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 本文共检索了1 114 篇文献，去除重复文献584 篇，按照收录与排除的准则，最终纳入15篇[6-20]RCT研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本特征 本篇文章纳入15篇RCT研究，2篇[11，19]乳腺癌，2篇[10，15]妇科癌症，2篇[12，20]肺癌，1篇[14]骨癌，1篇[6]大肠癌，其余7篇[7-9，13，16-18]研究癌症种类均有。2篇[8-9]文献采用托烷司琼止吐，6篇[7，12，14-15，18，20]文献采用昂丹司琼止吐，2篇[6，16]文献采用阿扎司琼止吐。1篇[10]文献实验组干预措施为单纯耳穴压豆。具体文献特征见表1。

表1 纳入文献特征表

2.3 质量评价结果 所有文献均为RCT研究，15项研究均描述了随机序列生成的正确方法，1项研究[10]使用了分配隐藏。具体偏倚风险见图2。

图2 文献偏倚风险分布

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率的Meta分析 10个研究[6-9，12-13，15-18]报道了临床总有效率，经异质性检验(P＝0.21，I2＝25%)，采用固定效应模型进行分析。结果表明，实验组的总有效率比对照组高，差异有统计学 意 义[RR＝1.33，95%CI(1.24，1.43)，Z＝7.77，P＜0.000 01]，见图3。

图3 临床总有效率Meta 森林图

2.4.2 延迟性呕吐完全缓解率 5个研究[10-11，14，19-20]报道了完全缓解率，异质性检验(P＝0.37，I2＝7%)采用固定效应模型进行分析。结果表明，实验组的呕吐完全缓解率优于对照组，差异有统计学 意 义[RR＝2.43，95%CI(1.77，3.33)，Z＝5.54，P＜0.000 01]，见图4。

图4 延迟性呕吐完全缓解率Meta 森林图

2.4.3 耳穴疗法对焦虑、抑郁的影响 3 项研究[13，15，17]报告了耳穴疗法对化疗患者焦虑抑郁评分，异质性检验较大(I2＝99%、I2＝96%)，采用随机效应模型进行分析。结果表明，实验组焦虑、抑郁得分低于对照组，差异有统计学意义[MD＝-6.76，95%CI(-11.24，-2.28)，P＝0.003；MD＝-7.46，95%CI(-10.47，-4.52)，P＜0.000 01]，见图5～6。2.5 发表偏倚 以临床总有效率为指标进行漏斗图分析，显示两侧散点分布不均匀，考虑可能存在发表偏倚，见图7。

图5 HAMA评分Meta 森林图

图6 HAMD评分Meta 森林图

图7 临床总有效率漏斗图

3 讨论

世界人口中癌症发病率不断增加，化疗带来的副作用使患者十分痛苦，影响进一步的治疗。呕吐是由躯体自主神经反射引起的本能防御反应，而细胞毒性药物引起的呕吐与肠道和脑干中5-羟色胺浓度增加有关，因此在临床中常用5- 羟色胺拮抗剂预防和治疗此症状，但此类药物只能减少呕吐的次数和强度，对于延迟性呕吐的疗效并不理想。因此，运用中医疗法改善和治疗化疗所引起相关性呕吐极为重要。

Meta结果显示，耳穴疗法能够有效预防化疗所引起的恶心呕吐症状。从中医角度分析，化疗所致恶心呕吐属于“药毒”“药邪”范畴，其病在胃，化疗药物对胃产生毒邪损伤脾胃，导致通降失司，中焦气机失常，胃失和降，气逆于上。中医外治法对“药邪”有较好的疗效，可因人而异，辨证施治，符合每个患者的个体化要求，起到“减毒增效”的作用[21]。耳穴埋豆是传统的中医外治法，因其操作简便，患者依从性高，这对减轻化疗过程中的不良反应，延长生存期具有重大意义。耳部集中了全身的主要经络，与五脏六腑紧密相连，因此，可改善全身血运，达到调节脏腑、气血调和、疏通经络、扶正祛邪、平衡阴阳的作用，其次，耳廓上分布了丰富的神经、血管，按压耳朵上的“菜籽”来刺激这些穴位，能够将耳廓的浅层和深层感受器激活，从而对自主神经功能和内脏活动进行调控[22]，最终减少呕吐发生的频率，发挥良好的镇静作用。本文纳入的研究按压穴位集中于神门、交感、脾、胃。神门有益气、养血安神、止吐作用[23]；交感穴可调节内脏自主神经纤维的活动，缓解迷走神经兴奋导致的恶心呕吐[24]；“脾”可调养阴血、益气健脾；“胃”可止胃痛、止呕吐、调中焦、和胃、理气降逆。上述穴位合用，可起到协同作用，减轻患者呕吐发生的频率。

研究表明[25]，化疗患者产生焦虑、抑郁等负性情绪的发生率比未接受化疗的患者高。化疗药物使体内Y氨基丁酸(GABA)等神经递质增多，从而诱发患者产生焦虑、抑郁等不良情绪。本Meta结果显示，耳穴疗法可有效缓解患者焦虑抑郁状况，使患者更加积极配合治疗。纳入研究中刺激耳穴神门、交感、肝穴、皮质下居多，耳穴“肝”能舒肝明目、养血平肝；皮质下穴[26]可益心安神、健脾益肾、通络止痛，调节大脑皮质及心肝二脏功能，达到宁心安神、疏肝理气、气机调达之效，进而产生平心静气、缓解焦虑、促进康复的效果。

本篇研究也有一些不足之处，首先，收录文献均为中文，没有外文，可能会产生发表偏倚；其次，纳入文献经方法学质量评价后发现缺乏严谨性，仅1篇文献提及分配隐藏，可能是由于干预措施的特殊性所致，实施双盲较难。

本研究表明，耳穴疗法可改善癌症化疗患者恶心呕吐的症状，缓解焦虑抑郁情绪，因其不受设备、地点等限制，具有经济、舒适、安全等特点，患者依从性高。但由于纳入的研究方法学质量不高，可信度可能会受到影响，因此在未来的研究中，应不断探索相关高质量、大样本RCT，为患者提供更科学、严谨的治疗方式。