托法替布联合甲氨蝶呤对活动期类风湿关节炎的疗效观察

雷尚文 张晓莉 李子佳 张佳红

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）作为一种全身性、慢性免疫疾病，患者会经常出现不同程度的关节活动障碍、疼痛及晨僵，晚期甚至会出现关节畸形，残疾率较高[1，2]。其还常会累及血液系统，可并发贫血、白细胞减少、血小板减少等一系列血液性疾病，进而出现相关临床表现[3]。风湿患者血液系统受累，临床常出现乏力、心悸、气短、眩晕、怕冷、睡眠障碍等一系列症状，从而加重风湿免疫系统疾病，形成恶性循环。研究发现[4]，托法替布联合甲氨蝶呤可改善RA 患者临床症状，延缓其进展。RA 以关节滑膜炎及病变部位骨质破坏为特征，骨质破坏由骨代谢异常所致。骨代谢的平衡由骨吸收和骨形成控制，而骨吸收和骨形成可以被多种细胞因子及信号通路所调节[5]。托法替布联合甲氨蝶呤是否能够进一步改善患者骨代谢情况及对肝肾功能的影响尚无确切定论。为提升RA 的治疗效果与安全性，本研究选取我院120 例活动期类风湿关节炎患者作为研究对象，探讨托法替布联合甲氨蝶呤对活动期类风湿关节炎的疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2021 年6 月～2023 年1月收治的120 例活动期RA 患者作为研究对象，应用随机数字表法将其分为A、B、C 3 组，每组40 例。A 组患者中男8 例，女32 例；年龄45～75岁，平均（63.63±3.72）岁；RA 病程3～10 年，平均（6.73±1.63）年。B 组患者中男7 例，女33 例；年龄41～73 岁，平均（63.84±3.25）岁；RA 病程3～12年，平均（6.83±1.14）年。C 组患者中男9 例，女31 例；年龄41～75 岁，平均（63.73±3.13）岁；RA 病程3～11 年，平均（6.26±1.35）年。3 组患者一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：符合相关风湿免疫疾病的诊断标准[6]，且WBC 为（2.0～4.0）×109/L或Hb 为60～90g/L 或PLT 为（30～100）×109/L；知情同意；DAS28 评分均>2.8 分；年龄≥18 岁。

排除标准：药物引起的血液系统受累；合并其他可致血液系统损害的疾病；合并原发性造血系统疾病；合并严重感染及其并发症；哺乳期、妊娠期；对本研究所用药物过敏者。

1.3 方法A 组患者采用枸橼酸托法替布片（齐鲁制药有限公司；国药准字H20193295）治疗，每日2次，每日5mg。B 组患者采用甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司；国药准字H31020644）治疗，每周1 次，每周10mg。C 组患者采用枸橼酸托法替布片联合甲氨蝶呤片治疗，方法与A、B 组相同。3 组均治疗12 个月。

1.4 观察指标①病情活动度评价：采用DAS28 评分，评分<2.8 分为临床缓解，评分2.8～3.2 分为低病情活动度，评分3.3～5.1 分为中病情活动度，评分>5.1 分为高病情活动度。②炎症因子：分别在治疗前与治疗后抽取患者清晨空腹静脉血，在室温下放置30min～1h，待析出血清后，4℃约1 000～2 000g 离心10min，吸取上层血清，应用酶联免疫吸附试验法检测白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达水平，检测步骤严格依照试剂盒（生产企业：上海免疫生物科技有限公司）说明书进行。同时抽取患者空腹静脉血，加入抗凝剂使血液不凝固，将血液吸入内径为2mm、长20cm 有刻度的玻璃管内，垂直静置于固定架上，1h 后记录红细胞下降的毫米数，检测血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平。③骨代谢指标：抽取所有受检者清晨空腹静脉血3mL，放置在普通试管中，在2℃～8℃温度下静置45min，随后以3 500r/min 的速度离心15min 后，取上层清液，放置在-70℃的冰箱中保存待检，应用酶联免疫吸附试验法检测核因子κB 受体活化因子配体（Nuclear factor κB receptor activator ligand，RANKL）、骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子κB 受体活化因子（Nuclear factor κB receptor activating factor，RANK）、Ⅰ-型胶原蛋白C 末端肽（C-terminal peptide of type I collagen，CTX-I）、I 型原胶原N 端前肽（Type I Procollagen N-terminal Prepeptide，PINP）表达水平，检测步骤严格依照试剂盒（生产企业：德国Roche 公司）说明书进行。④肝肾功能：分别在治疗前后抽取所有患者空腹静脉血3mL，离心后取上层清液，应用酶联免疫吸附试验法检测谷丙转氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）、谷草转氨酶（Glutamic transaminase，AST）表达水平，来评价患者肝功能情况。同时应用酶联免疫吸附试验法检测血肌酐（Blood creatinine，Scr）、尿素氮（Urea nitrogen，BUN）来评价患者肾功能情况。

1.5 统计学方法采用统计学软件SPSS 23.0 对数据进行分析，计数资料以例数和百分比[n（%）]表示，进行χ2检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，多组比较采用方差分析；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病情活动度对比3 组患者治疗前临床缓解、低病情活动度、中病情活动度、高病情活动度人数对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 组患者临床缓解人数、低病情活动度人数均升高，高病情活动度人数降低，C 组临床缓解人数明显高于A 组和B 组，中病情活动度、高病情活动度人数明显低于A组和B 组（P<0.05），见表1。

表1 病情活动度对比[n（%）]

2.2 炎症因子水平对比治疗前3 组患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 组患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平均降低，且C 组低于A 组和B 组（P<0.05），见表2。

表2 炎性因子水平对比（）

表2 炎性因子水平对比（）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05

2.3 骨代谢指标对比治疗前3 组患者RANKL、OPG、RANK、CTX-I、PINP 水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 组患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 水平均降低，且C 组低于A 组和B 组（P<0.05），OPG 水平升高，且C 组高于A 组和B 组（P<0.05），见表3。

表3 骨代谢指标对比（）

表3 骨代谢指标对比（）

注：与同组治疗前相比，*P<0.05

2.4 肝肾功能相关指标对比3 组患者治疗前ALT、AST、SCr、BUN 对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 组患者ALT、AST、SCr、BUN 水平无明显变化，3 组对比差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 肝肾功能相关指标对比（）

表4 肝肾功能相关指标对比（）

3 讨论

RA 是当前临床上常见的免疫类疾病，国内发病率为0.2%～0.4%[7]。当前临床上对于RA 多采用传统改善病情类抗风湿药物（DMARDs）、激素、非甾体抗炎药物等治疗，大部分患者在接受单一或联合治疗后疾病均可得到一定缓解，但也有患者出现药物无应答现象[8]。因此，探究RA 的联合药物治疗方式成为临床研究热点。甲氨蝶呤作为DMARDs 药物之一，对白细胞介素、肿瘤坏死因子等均具有重要的拮抗作用。托法替布属于靶向合成DMARDs 药物的一种，可通过抑制JAKs 传递的细胞生长因子受体信号激活下游STATs，来参与细胞的凋亡、分化和增殖，并参与多个免疫调节过程[9]。因此，本研究对活动期RA 患者采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，以期为临床提供参考。

本研究结果表明，治疗后3 组患者临床缓解人数、低病情活动度人数均升高，高病情活动度人数降低，C 组临床缓解人数明显高于A 组和B 组，中病情活动度、高病情活动度人数明显低于A 组和B 组（P<0.05）。提示托法替布联合甲氨蝶呤能够降低活动期RA 的疾病活动程度。这是因为：对于RA 患者来说，主要治疗目的在于抑制关节及周围组织炎症反应，减轻患者病情活动度，进一步维持关节机能，延缓关节畸形进展。甲氨蝶呤属于抗代谢药物的一种，起效时间较长，能够控制病情发展，并产生抗炎作用，和非甾体类抗炎药物联合后疗效显著。而甲氨蝶呤单一用量较大，时间较长，患者容易出现消化不良、呕吐、恶心等不良反应，影响临床疗效[10]。为了弥补单一甲氨蝶呤治疗的不足，联合托法替布后能够进一步改善RA 活动过程中出现的大量炎症反应，从而控制RA 的发展[11]并改善患者疾病活动度。治疗后3 组患者TNF-α、ESR、IL-6、CRP 水平均降低，且C 组低于A 组和B 组（P<0.05）。提示托法替布联合甲氨蝶呤能够降低患者机体炎症因子反应。这是因为托法替布属于RA新型抑制剂之一，能够通过抑制细胞内JAK 信号传导通路、免疫细胞活化、促炎因子释放、TNF-α、IL-6 等促炎因子细胞水平，阻断炎症联级放大反应，降低患者机体炎症因子水平[12]。甲氨蝶呤能够抑制体内嘧啶核苷酸、嘌呤生成，诱导T 淋巴细胞表达，减少骨质破坏和炎症水平[13]；治疗后3 组患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 水平均降低，且C组低于A 组和B 组（P<0.05）；OPG 水平升高，且C组高于A 组和B 组（P<0.05）。RA 患者自身免疫反应可对骨关节的骨质产生不可逆的破坏，从而引发骨代谢指标变化。RANKL 作为骨代谢指标之一，能够诱导破骨细胞分化成熟，而OPG 可以通过对RANKL 的抑制作用，抑制破骨细胞分化，并诱导成骨细胞凋亡。另外RANKL 多分布在骨细胞表面，它能够与RANK 结合，促进骨细胞分化，OPG 与RANKL 竞争性结合，有效阻断RANK/RANKL 信号通路，从而对骨细胞分化产生破坏。CTX-I 与PINP作为临床上常见的敏感性较高的骨转换生化指标，被用于多种代谢性骨病的生理学检测，可评价患者骨丢失率，也能够预测RA 患者的骨折风险。而治疗后C 组患者RANKL、RANK、CTX-I、PINP 低于B 组和A 组，OPG 高于B 组和A 组，也证明采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗能够改善RA 患者骨质流失情况，从而改善患者骨关节功能；治疗后3 组患者ALT、AST、SCr、BUN 水平无明显变化，3 组对比差异无统计学意义（P>0.05）。提示托法替布联合甲氨蝶呤治疗安全性较高，对患者肝肾功能损伤较小。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤治疗活动期RA 疗效显著，可降低患者病情活动度、炎症反应，并改善患者骨代谢水平，且安全性较高，对肝肾功能损伤较小，值得临床推广应用。