G4 型髓母细胞瘤患儿预后影响因素及生存状况分析

武跃芳 孙艳玲 武万水 杜淑旭 李 苗 孙黎明

首都医科大学附属世纪坛医院（北京 100038）

髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB）是儿童时期最常见的一种后颅窝恶性脑肿瘤（WHO Ⅳ级），多数认为其来源于脑发育过程中的祖细胞群[1-2]。MB 常见于10 岁以下，发病高峰为3～7 岁，男童患病率高于女童[3-5]。组织病理学分为经典型、促纤维增生/结节型（desmoplastic/nodular，DN）、广泛结节型（extensive nodularity，EN）、大细胞型/间变型（anaplastic/large cell，LC/A）；分子分型分别为WNT型（wingless）、SHH型（sonic hedgehog）、3型（Group 3，G3）和4型（Group 4，G4）[6-8]。目前MB患儿的治疗主要为手术联合放疗和化疗，不同分型之间预后不同，G4型MB患儿生存率居中[9-10]。本文旨在分析G4型MB患儿生存情况，并探讨其预后影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年5月1日至2020年8月31日经组织病理学诊断为MB 并在首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科治疗的患儿生存情况。纳入标准：①年龄＜18 岁；②组织病理学诊断为MB；③分子分型诊断为G4型；④在本院接受化学治疗的患儿。排除标准：①继发第二肿瘤；②非疾病本身因素放弃治疗或失访者。

本研究中所用资料均在临床治疗过程中及后续随诊中收集获得，监护人均对此研究知情同意，医院医学伦理委员会已批准该研究方案（批准号：sjtky11-jy-2020）。

1.2 方法

1.2.1 手术治疗 所有患儿的治疗均以手术开始，对肿瘤进行最大程度切除，切除范围包括全部切除（GTR）、近全切除（肿瘤残留＜1.5 cm3）（NTR）和次全切除（肿瘤残留≥1.5 cm3）（STR）[11]。

1.2.2 分期与治疗原则 对肿瘤有无转移进行分期：M0期，无转移证据；M1期，显微下脑脊液转移；M2期，肉眼可见，颅内软脑膜转移；M3期，椎管内软脑膜内转移；M4期，脑脊髓轴外转移[12]。治疗基于欧洲血液肿瘤协作组脑肿瘤2000（HIT SKK 2000）治疗方案：①环磷酰胺800 mg/m2×3 d+长春新碱1.5 mg/m2×1 d；②甲氨蝶呤5 g/m2×24 h+长春新碱1.5 mg/m2×1 d；③甲氨蝶呤5 g/m2×24 h+长春新碱1.5 mg/m2×1 d；④卡铂200 mg/m2×3 d+依托泊苷150 mg/m2×3 d。＜3岁及M+患儿序贯上述HIT SKK 2000方案化疗，待年龄≥3岁或存在疾病进展时行放射治疗；≥3岁患儿，术后尽快进行放射治疗，对于不能配合的患儿，序贯上述①④治疗方案后进行放射治疗[13-14]。

1.2.3 放射治疗及维持性化学治疗 所有患儿均接受放射和化学的联合治疗。放射治疗剂量为颅脑23.4～26.0 Gy，颅窝增强照射至54.0～55.8 Gy；在放射治疗结束后6 周开始接受顺铂、长春新碱及洛莫司汀或替莫唑胺的化学治疗，每4～6 周重复1次，共6～8个疗程[13-14]。对于复发患儿，确诊复发后则采用INE方案（异环磷酰胺2 g/m2×3 d、奈达铂30 mg/m2×3 d、依托泊苷100 mg/m2×3 d）或卡铂（200 mg·m-2·d-1）+依托泊苷（100 mg·m-2·d-1）持续96小时静滴等方案治疗。

1.2.4 疗效评价 化学治疗期间每2～4个疗程复查头部和脊柱核磁共振成像（MRI），治疗结束2 年内每3 个月行头部和脊柱MRI 检查；结束治疗后2～5年，每6个月行头部和脊柱MRI检查；治疗结束5年后每年行头部和脊柱MRI检查。疗效评价标准：①完全缓解（CR）为MRI 检查结果显示肿瘤信号完全消失；②疾病稳定（SD）为MRI 检查结果显示肿瘤减小或者增大＜25.0%；③疾病进展（PD）为MRI检查结果显示肿瘤增大≥25.0%或出现明显肿瘤继发的神经系统后遗症[15]。

1.2.5 化疗主要不良反应 根据国家癌症研究所常见毒性指标及分级标准的评定[16]，血液不良反应主要表现为Ⅰ～Ⅳ级不同程度的骨髓抑制，而胃肠道不良反应主要包括食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。

1.2.6 随访 收集患儿性别、年龄、手术方式、肿瘤分期、病理分型、染色体改变等临床资料。定期监测患儿全脑全脊髓MRI结果评价疗效。总生存（OS）期指从手术切除肿瘤至患儿因疾病进展或其他原因死亡的时间，这段时间的生存率为OS率；无进展生存（PFS）期指从切除肿瘤开始至患儿出现病情进展、复发等情况的时间，此期间的生存率为PFS率。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。非正态分布计量资料以中位数（M）（P25～P75）表示，计数资料以例数（百分比）表示。采用 Kaplan-Meier 法计算患儿的OS率和PFS率（存活时间截至随访时间），以Log-rank检验比较各组间生存率差异；采用Cox回归模型分析影响G4 型MB 患儿生存的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间MB 患儿共445 例，其中分子分型为G4型148例，排除失访1例，年龄＞18岁1例，继发第二肿瘤1例，共145例G4型MB患儿入组。男106例、女39例，中位确诊年龄7.5（5.7～9.6）岁，GTR 103例、NTR 40 例、STR 2 例。M0期91 例，M+期54 例（M1期1例、M2期12例、M3期41例）；病理分型为经典型127例、DN 8例、LC/A 8例、EN 1例、未分型1例。本组患儿常见7号染色体（chromosome，Chr）扩增（67例）和Chr 17扩增（74例）。见表1。

表1 G4型MB患儿总体OS率及PFS率单因素生存分析

2.2 生存分析

截至2022年8月31日，145例患儿中位随访时间为47.9（36.5～59.3）月，其中复发37例（25.5%）。患儿3 年OS 率和PFS 率分别为（86.2±2.9）%和（63.8±4.0）%，5 年OS 率和PFS 率分别为（80.8±3.4）%和（55.4±4.7）%。M0期患儿3年和5年OS率为（92.3±2.8）%和（89.6±3.3）%，3 年和5 年PFS 率分别为（74.0±4.7）%和（64.0±5.9）%；M+期患儿3 年和5 年OS 率为（75.9±5.8）%和（66.1±6.9）%，3年和5年PFS率为（47.3±6.7）%和（43.1±6.7）%，M0期和M+期组间比较差异均有统计学意义（χ2OS=10.96，POS=0.001；χ2PFS=13.02，PPFS＜0.001）。MYCN扩增患儿5年OS率为（51.9±15.7）%。

2.3 预后影响因素分析

根据Log-rank检验分析结果，M0期患儿3年OS率及PFS率高于M+患儿；与无染色体变异的患儿相比，有MYCN扩增、Chr12p+变异的患儿3年OS率及PFS率较低，有Chr7q+、Chr7+的患儿3年PFS率较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

Cox 回归分析结果提示，M+期，MYCN 扩增、Chr12p+变异是影响预后的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 Cox 回归模型分析G4型MB患儿总体OS率及PFS率影响因素

2.4 化疗主要不良反应

主要不良反应表现为胃肠道不良反应及不同程度骨髓抑制，胃肠道不良反应主要表现为食欲减退（72 例）、腹部不适（51 例）、恶心（39 例）、呕吐（24 例）、便秘（13 例）等，腹泻发生较少（5 例），仅1 例患儿出现消化道出血；14 例患儿出现轻度肝酶升高，2 例出现中重度肝酶升高。所有患儿均出现不同程度骨髓抑制情况，54 例患儿出现Ⅳ级骨髓抑制，治疗过程中需输注血小板或红细胞支持治疗者29例。

3 讨论

MB 是儿童期常见的神经系统恶性肿瘤，不同亚群中以G4型最为常见，约占35.0%，各年龄段儿童均可发病，但婴儿期少见，有明显的男性优势。不同亚群MB 的临床特征及预后不同，其中WNT 组患儿预后最好，5年OS率可达90.0%以上；SHH和G4型患儿生存率居中，G3组患儿预后相对最差[6-9]。相关研究对7 项研究中550 例MB 患者治疗后的生存情况进行mexa 分析，结果显示G4 型患者5 年OS 率为70.0%～80.0%，其中M0期5 年OS 率为80.0%～90.0%，M+期为60.0%～70.0%[7]。有研究对1 126例MB患者预后进行分析，结果显示G4型患儿5 年OS 率稍低于80.0%[17]；而另有两项研究报道G4 型MB 患者的5 年OS 率分别为77.0%和70.0%[18-19]。相关研究分析不同风险分层的MB患者治疗后的生存情况，结果显示G4型MB患儿（10例）存活率为70.0%，5年PFS为13.3%[20]。

本研究患儿的中位确诊年龄为7.5 岁，所有患者确诊时年龄均＞3岁，男性患儿多于女性（2.7:1），病理分型中87.6%为经典型MB，与既往报道的G4型MB临床特点一致[6-9]。145例患儿的5年OS率为（80.9±3.4）%，略高于既往研究报道的OS率[17-19]；而5年PFS率为（55.0±4.7）%，明显高于相关研究结果[20]，可能与治疗方法及病例数差异有关。M0期和M+期患儿的5年OS率为分别为（89.7±3.3）%和（66.1±6.9）%，本研究中不同M分期的生存率比较差异有统计学意义，与既往报道结果一致[7,18-20]。

因既往相关研究较少，目前对G4型MB潜在的生物学特性了解不多。随着对G4 型患儿遗传特性及临床特征的深入研究，发现了一些可能影响其预后的危险因素。相关研究发现有Chr11-或Chr17+的G4 型MB 患儿，无论是否存在转移，均有良好的生存情况[17]；同时Chr10p-也提示着相对更好的预后。然而有研究提示G4 型中常见的Chr 17 变异与预后不良有一定相关性，发生了转移或存在MYCN扩增的患者预后更差[9]。相关研究将G4 型MB 患儿分为高风险组和低风险组，发现高风险组中的患儿富含等臂Chr17q，其10年生存率为36.0%，低危组患儿中含有Chr2p+、Chr3-、Chr7+、Chr8-、Chr17p+及Chr18+，对预后均有影响，其10年生存率为72.0%，同时发现Chr13-是良好预后的标志[21]。有研究也发现G4型MB患儿在遗传学上存在Chr8p和Chr 8 q 显著缺失，但是未明确提出其与预后的关系[18]。

本研究显示M+期、MYCN扩增的患儿生存率较低，说明预后较差，与既往报道一致[7,9]。本研究中51.0%患儿有Chr17+，但未发现其对预后的影响；而有Chr7q+、Chr7+患儿的PFS率较无变异者低，但Cox 回归分析显示其并非为影响预后的独立危险因素。本研究Cox回归分析显示有Chr12p+患儿的OS率和PFS率低于无上述染色体变异者，但既往研究中未提出此变异对于G4 型MB 患儿预后的影响，可能与本研究样本中含有此变异病例数过少相关，此结果存在一定的局限性，有待进行更大样本量的临床观察研究及进一步验证，以期得出更明确的结论。

本研究患儿化疗主要不良反应为胃肠道反应及骨髓抑制。所有治疗方案中，约半数患儿出现食欲减退，部分患儿表现腹部不适，而便秘、腹泻发生相对较少；患儿在甲氨蝶呤治疗后易出现肝脏功能受损，其中14例患儿出现肝酶轻度升高，2例患儿出现中重度肝酶升高。所有治疗方案中患儿均出现不同程度的骨髓抑制情况，54例患儿出现重度骨髓抑制，铂类药物治疗后更易出现血小板及血红蛋白重度降低的情况，其中29例患儿需要输注血红蛋白或血小板支持治疗。但没有患儿因化疗出现威胁生命的严重并发症。

综上，G4型MB患儿的5年OS率达80.0%，M+期、MYCN 扩增的患儿5 年OS 率为66.1%和51.9%，预后较差。虽然结果显示Chr12p+患儿预后较差，但是含有此变异病例数过少，可能存在统计学上的偏倚，所以仍有待进行更大样本量的临床观察研究及进一步验证，以期得出更明确的结论，为MB患儿今后的精准治疗提供一定的指导。