早产女婴，气促、昏迷、窦性心动过缓

霍小梅 蔡 成

上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院新生儿科（上海 200062）

1 病史描述

患儿，女，出生3小时，G1P1，胎龄33+5周，因“母心电图异常，胎膜早破20小时”剖宫产出生。出生体重2 180 g，出生时羊水清，Apgar评分1 min 8分，5 min 8分。因气促呻吟，产院予以气管插管、气管内滴入猪肺磷脂注射液360 mg，T组合持续正压通气。心率维持在80～85次/min，心电图提示窦性心动过缓（80～88次/min），拟“早产生后气促、心律失常2小时”转入上海市儿童医院新生儿科。

患儿入院体检：体温36.6 ℃，心率88～95 次/min，呼吸50 次/min，血氧饱和度93% (气管插管呼吸机辅助通气，FiO225%)。神清，前囟平软；瞳孔2 mm，对光反射灵敏；双肺呼吸音粗，对称，未闻及干湿性啰音；心音有力，律不齐，心前区未闻及杂音；腹软，肝肋下1 cm，脾未及；四肢肌张力正常；毛细血管充盈时间＜3 min，原始反射部分引出（拥抱反射、握持反射阳性）。患儿父母均体健，非近亲婚配；否认家族中遗传病史；母亲孕期定期产检，未发现异常。

入院诊断“新生儿心律失常、新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿、低出生体重儿、新生儿呼吸衰竭”，予心电血氧血压监护，有创呼吸机辅助通气，氨苄西林舒巴坦抗感染，咖啡因、维生素K1及果糖二磷酸钠治疗。因腹胀、肠鸣音弱，先予10%葡萄糖维持，生后11小时予肠外营养（氨基酸1.5 g·kg-1·d-1，脂肪乳1 g·kg-1·d-1）。生后30小时评估胃肠功能好转予早产儿奶开始喂养（每次5 mL，每天8 次鼻饲管喂养）。

患儿于生后37小时出现反应差、明显气促伴肤色苍灰。查体昏迷，前囟平软；双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝；四肢肌张力减低，原始反射未引出，肢端末梢凉，毛细血管充盈时间4 s。急行血气分析示pH值 7.41，PCO231.3 mmHg，PaO268 mmHg，22.7 mmol/L，BE -3.7 mmol/L，Na+141 mmol/L，K+5.9 mmol/L，Cl-105 mmol/L，Lac 4.8 mmol/L，Glu 7.2 mmol/L，阴离子间隙19.2 mmol/L。血常规、C反应蛋白、尿酮体、粪便常规、肝功能、肾功能、电解质、钙、磷、镁均正常，血氨显著升高（2 700 μmol/L），心型脂肪酸结合蛋白17.9 ng/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）190 U/L，同型半胱氨酸3.9 8 μmol/L。TORCH检测CMV IgG（+），尿CMV DNA＜500 copies/mL，乙、丙肝相关抗原抗体阴性，血培养阴性。超声心动图示ASD 0.25 cm，PDA 0.25 cm，肺动脉高压（35 mmHg），左心收缩功能正常范围。心电图示窦性心动过缓，频发房性期前收缩。24小时动态心电图示房性期前收缩1个，间歇性QT间期延长。胸片示两肺渗出。腹部卧位片示肠腔形态不规则，肠壁略厚。头颅及腹部B超未见异常。泌尿系B超示双肾盂分离（右6 mm，左5 mm）。头颅MRI示左侧脑室旁点状出血灶。脑电图未见异常。

因血氨重度升高，予以禁食、停肠外氨基酸营养，左卡尼汀、精氨酸、B族维生素等对症治疗，并于生后47 h行连续性肾脏替代治疗（CRRT）。治疗43 h后血氨水平336 μmol/L 且患儿意识渐恢复。但是在治疗50 h时因血小板水平显著降低（20×109/L），考虑出血风险暂停CRRT。暂停CRRT 6 h 后血氨进行性升高，遂于暂停CRRT 8 h后行腹膜透析。腹膜透析66 h后血氨降至223 μmol/L且患儿意识、自主呼吸恢复，四肢活动增多。见图1、表1。

表1 CRRT及腹膜透析前、中、后各项指标变化

图1 血氨与透析量及腹膜透析关系

2 鉴别诊断

新生儿科蔡主任医师：本例患儿因早产生后气促、心律失常2 小时入院，住院过程中出现昏迷，生化检测发现血氨显著升高，经CRRT 和腹透后血氨水平回落，患儿意识恢复、症状好转，考虑新生儿期高氨血症，但应早期识别高氨血症及明确高氨血症病因。

内分泌科蒋主治医师：该患儿，女，早产儿，配方奶喂养后24 h内出现重度高氨血症、昏迷、四肢肌张力减低，乳酸偏高，应警惕先天性遗传代谢疾病，尤其尿素循环障碍、有机酸代谢病，但患儿无代谢性酸中毒、低血糖，多次血串联质谱及尿气相质谱正常，遗传代谢相关疾病不能解释患儿高氨血症原因，可待基因检查结果明确诊断。

新生儿科洪主治医师：该患儿高氨血症诊断明确，予禁食、CRRT、腹膜透析及其他对症治疗后血氨明显下降。但其治疗中仍有不足，应注意如何早期识别高氨血症，实现早期临床干预，降低高氨血症引起脑损伤。该患儿早期出现呼吸窘迫、窦性心动过缓，这一表现未见相关文献报道，故对于新生儿早期不明原因心律失常，应注意监测血氨。

蔡主任医师：新生儿期高氨血症根据病因分为先天性遗传性高氨血症、新生儿暂时性高氨血症（transient hyperammonemia of the newborn，THAN）、新生儿继发性高氨血症。先天性遗传性高氨血症疾病中多见尿素循环酶缺乏、有机酸血症（甲基丙二酸血症、丙酸血症等）、脂肪酸氧化酶缺乏。该患儿生后37 h出现反应差、气促明显，出现昏迷、四肢肌张力减低，血气分析正常，血氨升高，乳酸升高及阴离子间隙升高警惕尿素循环障碍及有机酸血症，但乳酸升高、阴离子间隙升高不支持尿素循环障碍，血气分析正常不支持有机酸血症，需待血串联质谱、尿气相色谱及基因检查结果。该患儿血氨升高、血气分析正常，警惕脂肪酸氧化障碍病，但血糖正常不支持脂肪酸氧化障碍病，需待尿气相色谱、基因检查结果。先天性遗传性高氨血症鉴别流程图见图2。该患儿反应差、气促、肤色苍灰、肢端末梢凉，毛细血管充盈时间4 s，警惕新生儿败血症、休克、中枢神经系统感染引起继发性高氨血症，但血常规、C反应蛋白、肝功能均正常，血培养阴性，不支持感染引起的高氨血症。综合上述分析该患儿高氨血症原因考虑可能为THAN，待血串联质谱、尿气相色谱及基因检查结果协助诊断。

图2 高氨血症鉴别流程图

3 初步诊断

考虑新生儿期高氨血症（THAN）可能。

4 进一步检查与后续治疗情况

儿内分泌科蒋主治医师：该患儿临床诊断为新生儿期高氨血症，生后24 h出现昏迷、四肢肌张力减低，乳酸偏高，需首先排除先天性遗传代谢疾病，尤其尿素循环障碍、有机酸代谢病。因此，对患儿在不同时间段进行多次血串联质谱、尿气相色谱检测，并进行外显子组测序。患儿上述遗传代谢检查结果均正常，且病程中并未发生代谢性酸中毒、低血糖等现象，遗传代谢相关疾病不能解释本例患儿高氨血症原因。

新生儿科霍住院医师：在腹膜透析有效后，逐步调整腹膜透析参数。患儿生后192 h 血氨水平为135 μmol/L时停止腹膜透析（图1）。生后第10天改为无创呼吸机辅助通气，生后第15天离氧。生后第9天因血串联质谱及尿气相色谱不支持尿素循环障碍，又因腹胀、早产，为提高患儿肠道耐受及避免乳糖不耐受，予深度水解配方奶开始喂养（每次10 mL，每天8次），生后第18天过渡至母乳喂养，且添加全量母乳强化剂。未达全肠道喂养前依然予以部分肠外营养支持，期间血氨波动于54～68 μmol/L。生后第28天患儿出院。出院时复查心电图，心率140次/min，未见心律失常。出院后定期随访至10月龄（校正9 月龄）时生长发育正常，多次监测血氨均在正常范围。

5 讨论

患儿生后48 h内出现气促、反应低下、窦性心动过缓，血氨2 700 µmol/L，肝功能正常，乳酸升高，阴离子间隙升高，血气分析正常，血糖正常，血串联质谱及尿气相质谱正常，未接受药物治疗可耐受正常饮食，临床不支持先天性遗传代谢疾病。患儿为早产儿，除考虑先天性遗传代谢疾病，应警惕THAN。THAN 是一种病因不明、可能为非遗传性的高氨血症疾病。THAN 诊断是排除性诊断，主要需排除产生高氨血症的先天性遗传代谢疾病如尿素循环酶缺乏、有机酸血症、脂肪酸氧化酶缺乏等。

5.1 THAN临床特征

多见于胎龄较大的早产儿（平均胎龄36周），生后24 h内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷，实验室检查主要为血氨升高，肝功能、血糖、血串联质谱及尿气相色谱正常，基因检测不支持先天性遗传代谢疾病。及早积极治疗则神经系统预后良好[1-2]。THAN 患儿并无高氨血症的长期风险，且在不接受药物治疗时可耐受正常饮食。临床表现主要取决于血氨水平。血氨轻度升高时可无明显症状，重度高氨血症（＞400 µmol/L）可出现神经系统异常，甚至危及生命。该患儿早期临床表现除有呼吸窘迫外还伴有窦性心动过缓，窦性心动过缓不能用副交感神经兴奋性增高、呼吸暂停、窒息、颅内感染及器质性心脏病等解释，且该患儿早期血氨升高时伴有窦性心动过缓，血氨下降后心率恢复正常范围，这一表现未见相关文献报道，因此考虑窦性心动过缓可能为THAN临床表现之一，但仍需更多临床研究证实，因此对于新生儿早期不明原因心律失常，可能也需要注意监测血氨。

5.2 THAN诊断标准

THAN 主要是排除性诊断，主要需排除产生高氨血症的先天性代谢疾病，结合临床特征、血氨基酸质谱、尿气相色谱、基因检测及预后诊断。

5.3 THAN治疗

THAN 的治疗主要由临床症状及血氨水平决定。THAN 的早期治疗与尿素循环障碍相似，总原则为快速降低血氨、减少蛋白质分解代谢和氮摄入，替代缺乏的尿素循环底物。对于无症状者可以密切观察，早期给予葡萄糖、脂质补充能量，以减少蛋白质分解。此类患儿治疗后血氨多可下降至正常水平，无明显后遗症。对于高氨血症脑病，或血氨波动于300～500 µmol/L且经药物治疗（高葡萄糖液体、苯甲酸钠或苯丁酸酯、精氨酸、肉碱等）数小时后血氨仍无明显下降，或血氨＞500 µmol/L者，应及时进行CRRT[2-7]，但目前CRRT 仍未在新生儿病房普及，故无条件时可选择腹膜透析[5,8]。本患儿早期予停止肠内营养、氨基酸、脂肪乳摄入，左卡尼汀、精氨酸、B 族维生素等对症治疗，排除CRRT 禁忌证[9]后及时予CRRT治疗，初始时透析量200 mL/h，血氨下降不明显，上调透析量至800 mL/h血氨明显下降，CRRT治疗50 h因PLT 20×109/L，考虑出血风险停CRRT，6 h后血氨再次升高至2 000 μmol/L，予腹膜透析，初始交换量50 mL（22 mL/kg），评估心肺功能稳定及腹部耐受情况下缓慢增加至80 mL（36 mL/kg），利用灌入（15 min）—存留（30 min）—排出（15 min）进行持续透析，血氨降至135 μmol/L停腹膜透析。患儿CRRT 治疗后血氨明显下降且意识恢复，因血小板重度减少有CRRT禁忌证，但暂停CRRT治疗8 h后予腹膜透析，若尽早选择腹膜透析序贯治疗，避免血氨再次升高加重脑损伤，可能缩短高氨血症持续时间，改善远期神经系统预后。腹膜透析虽然清除血氨效率相对于较低，但若血液透析无法开展时，若无腹膜透析禁忌证应及时进行腹膜透析，尽快降低血氨水平[2]。

5.4 THAN转归

高氨血症患儿的昏迷持续时间及血氨水平决定其神经系统预后[4]。血氨水平在400 μmol/L 以上可致昏迷、呼吸困难甚至猝死，＞1 000 μmol/L预后极差[10]。目前国内尚无THAN 存活率及随访情况的确切报道，国外有报道THAN 存活率为72.2%(13/18)[11]。早期积极治疗后，多数重度THAN患儿预后良好，但神经系统结局需长期随访。该患儿生后37 h、停CRRT后（生后98 h）两次昏迷及血氨均＞700 μmol/L，昏迷持续时间分别53 h、66 h，虽昏迷持续时间长且重度高氨血症，但积极治疗后意识均恢复，预后良好。

患儿最终诊断：新生儿暂时性高氨血症。