小柴胡汤合桂枝茯苓丸对慢性光化性皮炎患者Th2/Th1 漂移的影响

张雪，张颖，江雪，史丙俊，刘毅，刁庆春

（1.三六三医院，四川成都 610041；2.重庆市中医院，重庆 400011）

慢性光化性皮炎（Chronic actinic dermatitis，CAD）是以光敏感为特征的一类疾病，多见于中老年男性，其发病机制与免疫失调、T 细胞功能障碍、紫外线、光敏物等因素有关[1]。Ko 等[2]研究表明，CAD 患者辅助性T 细胞2（Th2）/Th1 明显高于健康人，最小红斑量（Minimal erythema dose，MED）明显低于健康人。吕静等[3]研究表明，长波紫外线（UVA）和中波紫外线（UVB）与CAD 的发病密切相关；也有学者研究发现，CAD 患者伴有不同程度的免疫系统功能失调，且T 淋巴细胞参与CAD 的发病[4]。

CAD 的治疗除一般的光防护外，西医治疗效果不理想，很难治愈或愈后容易复发，且不良反应多。在临床应用上发现，经方小柴胡汤合桂枝茯苓丸治疗少阳挟瘀型CAD 疗效确切[5]。为进一步探讨其发病原因、机制及小柴胡汤合桂枝茯苓丸、硫唑嘌呤对CAD 疗效，本研究选择2020 年6 月—2021 年6 月重庆市中医院皮肤科门诊就诊的80 例CAD 患者作为研究对象，随机分为中药组和西药组，观察2 组Th2/Th1 水平及临床疗效的变化，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020 年6 月—2021 年6 月在重庆市中医院皮肤科就诊的CAD 患者作为研究对象。入选标准：①所有患者至少由2 名副主任以上皮肤科医师确诊，西医诊断符合《中国临床皮肤病学》[6]《皮肤病学》[1]的诊断标准。中医辨证为少阳挟瘀证，符合《伤寒论今释》[7]《中医十大类方》[8]《皇汉医学》[9]相关辨证标准；②年龄>18 岁；③同意进行登记调查。排除标准：①患有其他自身免疫性皮肤病；②有认知障碍；③孕妇、儿童；④合并严重肝肾等器官损害。所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 研究分组及一般资料 80 例患者随机分为2 组，中药组和西药组各40 例。其中男性74 例（92.5%），女性6 例（7.5%），男∶女=12.33∶1；年龄46～82 岁，平均（61.5±11.2）岁；病程0.5～40.0 年，平均（8.91±13.52）年。大部分患者是体力工作者，多为农民、工人，常年户外劳作。

1.3 治疗方法 中药组患者予以小柴胡汤合桂枝茯苓丸。中药煎服方法：先用冷水将所有药物浸泡20 min，水量以淹没手背为准，大火烧开后，文火煎煮15 min 即可，第1 次煎煮后，把药液倒出，然后再以同样的方法煎煮第2 次，2 次的药水混合在一起分3 次饭后30 min 服用，15 d 为1 个疗程，共2 个疗程。

西药组患者口服硫唑嘌呤，0.1 g/d，15 d 为1 个疗程，共2 个疗程。所有病例皮损较厚者均予外擦糠酸莫米松软膏（芙林），早晚各1 次。皮损不严重者均给予院内制剂“维生素E 乳”外用，每日2 次。视病情调整药物用量。治疗期间，15 d 和30 d 时，患者复诊随访，观察临床疗效，记录药物不良反应，督促患者每周复查血常规1 次，每个月复查肝肾功能1次。治疗30 d 后对临床资料汇总分析。

1.4 检测指标及方法

1.4.1 MED 测定 所有患者治疗前均使用上海希格玛高技术有限公司-照射光源SUV-1000 日光紫外线模拟器进行MED 检测，UVA-MED＜20 J/cm2则表示对UVA 敏感。

1.4.2 硫嘌呤甲基转移酶（Thiopurine methyltransferase，TPMT）基因型检测 西药组治疗前对所有患者进行TPMT 基因型检测，其中包含4 种常见的突变基因：TPMT* 2、TPMT* 3A、TPMT* 3B 和TPMT*3C[10]。检测结果阴性则予入西药组进行口服硫唑嘌呤治疗，TPMT 基因型检测可以降低使用期间不良反应的发生率[11]，但仅检测4 种常见的突变基因，故结果阴性者仍可出现骨髓抑制等不良反应。

1.4.3 血清Th2/Th1 水平检测 所有于纳入研究治疗前和治疗后15 d、30 d 取患者外周静脉血2 mL，采用流式荧光法分析2 组外周血清中白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（INF-γ）含量，并计算Th2/Th1 比值（用细胞因子IL-4/2 表示），人Th1/Th2 亚群检测试剂盒由江西赛基生物科技有限公司提供，操作过程按说明书进行，通过流式细胞仪分析复合物荧光的强度而检测样本中各因子的含量。

1.4.4 皮损严重程度评分 依据Ko 等[2]评分标准对患者皮损严重程度进行评估，分3 级，共240 分，0～80 分为轻度，81～160 分为中度，161～240 分为重度。

1.4.5 瘙痒视觉模拟（VAS）评分 对慢性光化性皮炎患者瘙痒严重程度进行评估，总分为0～10 分，0 分表示无瘙痒，10 分表示剧烈痛痒。

1.5 疗效判定标准 痊愈：皮损完全消退，无明显瘙痒；显效：皮损面积减少50%以上，瘙痒明显好转；好转：皮损面积减少50%以下，瘙痒略减轻；无效：皮损面积无明显减少，瘙痒无明显减轻[12]。有效率=痊愈率+显效率。

1.6 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；等级资料以例表示，采用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 光生物学试验结果 2 组CAD 患者的UVAMED 水平均降低，提示患者对UVA 更敏感。中药组患者治疗前UVA-MED 平均为（7.64±4.76）J/cm2，治疗后平均为（7.67±4.79）J/cm2；西药组患者治疗前平均为（8.07±5.46）J/cm2，治疗后平均为（8.12±5.57）J/cm2。2 组患者治疗前后MED 比较差异无统计学意义（P＜0.05）。

2.2 TPMT 基因型检测结果 西药组基因型检测均为阴性。其中有1 例患者TPMT 基因检测阴性，但治疗3 周后复查血常规显示白细胞计数下降，立即停用硫唑嘌呤，予以地榆升白片对症治疗；1 例TPMT 基因型检测阴性患者，服用硫唑嘌呤2 d 后出现全身疼痛、头昏不适，停药立即好转，复查血常规无异常，未予特殊处理。该2 例患者均已退出本次试验。表明TPMT 基因型检测阴性者在使用硫唑嘌呤过程中仍有可能出现不良反应。

2.3 治疗前后外周血中Th2/Th1 水平检测结果 CAD患者治疗前Th2/Th1 水平显著高于正常水平，治疗15 d 2 组Th2/Th1 水平与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗30 d 2 组均较治疗前明显降低，且中药组Th2/Th1 水平下降程度较西药组明显（均P＜0.05），见表1。

表1 2 组治疗前后Th2/Th1 水平比较（±s）

表1 2 组治疗前后Th2/Th1 水平比较（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与中药组比较，bP<0.05。

组别nTh2/Th1治疗前治疗后15 d治疗后30 d中药组 390.92±0.290.74±0.220.59±0.17a西药组 370.88±0.190.70±0.160.64±0.16ab

2.4 2 组治疗前后皮损严重程度评分比较 2 组CAD 患者中主要以中重度皮损患者为主。中药组治疗后皮损严重程度评分较治疗前下降（分：50.38±23.12 比103.46±28.57）；西药组治疗后皮损严重程度评分较治疗前亦降低（分：51.94±16.73 比101.30±39.90）。但2 组患者治疗后皮损严重程度评分比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.5 2 组治疗前后VAS 评分比较 VAS 评分总分为10 分，2 组治疗后VAS 评分均较治疗前下降，且中药组下降较西药组明显（P<0.05），见表2。

表2 2 组VAS 评分比较（分，±s）

表2 2 组VAS 评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与中药组比较，bP<0.05。

组别n治疗前治疗后中药组397.95±0.793.46±1.14a西药组377.90±0.744.27±1.10ab

2.6 不良反应 西药组有2 例服用硫唑嘌呤后出现明显不良反应，患者已退出试验，中药组和西药组均有1 例脱落病例（复诊1 个月时失访），故西药组有效病例37 例，中药组有效病例39 例。中药组总有效率与西药组比较差异无统计学意义，见表3、图1。

图1 4 例CAD 患者中药组治疗前后不同部位CAD 皮损表现对比图

表3 2 组临床疗效比较

2.7 随访 患者定期复诊1 个月后收集数据进行比较。治疗期间西药组有2 例患者口服硫唑嘌呤后有明显不良反应，1 例患者出现白细胞下降，1 例患者出现全身疼痛、头昏，不能忍受，2 例患者均立即停用硫唑嘌呤，且退出本次试验。治疗结束后1 个月再次复诊时，中药组有4 例复发（1 例在3 周左右时复发，3 例在4 周左右时复发），西药组有9 例复发（4 例在2 周左右时复发，5 例在4 周左右时复发），西药组复发时间更早。其中8 例患者病情反复与紫外线照射相关，因此，笔者认为本病的复发与日光照射密切相关。

3 讨论

CAD 是一种慢性光敏性疾病，反复发作，治疗过程漫长。有学者认为CAD 是在阳光作用下光敏感物质所致的迟发型超敏反应[13]。CAD 发病男性多于女性，本试验入组的患者以中老年男性为主，约占92.5%。T 淋巴细胞是人体的主要免疫细胞，Th2/Th1 的失衡可导致免疫功能紊乱[14]。有研究表明，T细胞亚群与CAD 的发病密切相关，且CAD 患者免疫系统功能常有不同程度的紊乱[4]。

硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，可增加活化T 细胞的凋亡、减轻炎性反应，对慢性炎性反应和自身免疫性疾病效果明确，可通过抑制T 淋巴细胞从而调节免疫，则可用于治疗CAD[3]。小柴胡汤和桂枝茯苓丸都来源于《伤寒杂病论》[15]。小柴胡汤和解少阳，桂枝茯苓丸能活血化瘀，两方共用，可疏肝健脾、活血化瘀。肝主疏泄，肝气不畅，肝旺则克脾，脾虚则易生痰湿，气机运行失调，加之痰湿阻滞，则瘀血内生。因此临床中两方常合并使用。CAD 患者常见体型偏瘦，脾气急躁，肌肤黄红或甲错，符合少阳挟瘀体质。方中柴胡疏肝泄热，擅解少阳之邪；黄芩为臣，清热泻火，助柴胡使少阳之邪外透内清；半夏、生姜燥湿化痰、和胃降逆；党参、大枣扶正祛邪；桂枝温通经脉；茯苓健脾利水渗湿；芍药和血养血；丹皮、桃仁活血化瘀；炙甘草调和诸药。两方合用，有疏肝泄热，和解少阳，兼活血化瘀之效。且现代药理学研究表明，小柴胡汤可以调节机体免疫、抗炎，下调TNF-α、IL-6、升高IL-10 水平，其作用机制可能与炎性介质的表达及免疫应答功能相关[16-17]。桂枝茯苓丸有调节机体免疫、降低IL-6、TNF-α 水平的作用[18]。两方均有调节机体免疫功能的作用，通过对T 细胞亚群的调节达到治疗CAD 的作用。

本研究通过比较2 种不同治疗方案的临床疗效，结果显示中药组有效率87.18%，痊愈率64.10%，西药组有效率86.49%，痊愈率54.05%，且中药组与西药组疗效相当。虽然2 组均有不同程度复发，但西药组复发时间早于中药组，且硫唑嘌呤常容易出现严重的不良反应（如骨髓抑制），患者用药前均要进行TPMT 基因型检测，但仍不可避免有患者存在检测外的基因突变可能。因此，即使无基因突变的患者在服用硫唑嘌呤后也可能出现严重的骨髓抑制或其他不良反应，故增加了使用硫唑嘌呤患者的顾虑使患者对药物的依从性下降。故从整体考虑中药组治疗CAD 更优于西药组。

CAD 的发病与紫外线和致敏物密切相关，本研究中大部分患者对UVA-MED 更加敏感，但治疗前后MED 降低不明显，可能与检测间隔时间较短有关。CAD 临床上很难彻底治愈，因此日常调护显得尤为重要。对于长期户外工作的中老年患者，应嘱其严格避光，禁食导致光敏反应的药物和食物，并加用羟氯喹、硫唑嘌呤、沙利度胺、激素和环孢素A等药物治疗。外用钙调磷酸酶抑制剂、激素软膏亦对治疗有效。中医治疗方法多样，在前期临床观察中发现，小柴胡汤合桂枝茯苓丸治疗少阳挟瘀型CAD 有良好的临床疗效[5]，故本试验选用此方。综上所述小柴胡汤合桂枝茯苓丸对CAD 确有效果，且比硫唑嘌呤更安全，患者接受度更高，值得在临床上进一步推广。