疏肝解郁方对肝郁气滞证乳腺增生结节患者血清神经递质及性激素的影响※

营在道 张 娜 付 鹏 郝 亮 赵艳梅

(1.山东省立第三医院中医科,山东 济南 250031;2.山东省运动康复研究中心内科,山东 济南 250101;3.山东省济南市天桥人民医院中医科,山东 济南 250031)

乳腺增生是乳腺正常发育和退化过程中的一种乳腺结构紊乱性疾病,乳腺增生结节主要为乳腺上皮和纤维组织增生,多发于25～45岁女性,发病率约为70%～80%[1]。若不及时治疗,可导致乳腺良性肿瘤或恶性病变。西医多采用雌激素受体拮抗剂、维生素类药物治疗,但存在不良反应及停药后复发的风险[2]。乳腺增生属中医学“乳癖”等范畴,与七情内伤、冲任二脉失调相关,七情内伤则肝气郁结,脾失健运,冲任失调则致内分泌紊乱[3]。肝郁气滞是乳腺增生的主要证型,治宜疏肝解郁,祛瘀止痛[4]。乳腺生长发育和分泌功能受下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴调节,HPA轴过度激活(或兴奋)会抑制HPO轴功能,主要表现为兴奋类神经递质过度分泌,雌激素代偿性增高,孕激素分泌降低[5-6]。调节神经递质、性激素水平是治疗乳腺增生症的关键“靶点”。本研究采用疏肝解郁方联合西医常规治疗肝郁气滞证乳腺增生结节患者38例,并与西医常规治疗38例对照,观察对患者临床疗效及血清神经递质、性激素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年1月至2021年12月山东省立第三医院中医科门诊肝郁气滞证乳腺增生结节患者76例为研究对象,采用随机数字表法分为2组。治疗组38例,年龄20～42岁,平均(31.45±5.23)岁;病程3～12年,平均(5.24±1.02)年;结节直径1～2.5 cm,平均(1.82±0.43)cm;部位:单侧20例,双侧18例。对照组38例,年龄18～40岁,平均(30.62±5.45)岁;病程2～10年,平均(5.15±1.04)年;结节直径1～2.3 cm,平均(1.76±0.48)cm;部位:单侧23例,双侧15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断:依据《乳腺增生症诊治专家共识》[7]乳腺增生结节的诊断标准。①乳腺疼痛和肿块,触诊能及单发或多发结节,多为颗粒、条索或片状;②超声下可见局限性低回声或无回声,部分患者可见乳管增宽或乳腺囊肿。中医诊断:依据《中医病证诊断疗效标准》[8]、《乳癖散结胶囊治疗乳腺增生病临床应用专家共识》[9]辨证为肝郁气滞证。主症:乳房肿块,乳房疼痛;次症:胸胁胀满,烦躁易怒,月经量少色暗,经行腹痛;舌脉:舌淡,苔薄白,脉沉细。符合2项主症或1项主症+2项次症,结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合乳腺增生结节西医诊断、肝郁气滞证中医辨证标准;乳腺结节直径≥1 cm;乳腺影像报告及数据系统(BI-RADS)分级[10]3级;年龄18～42岁;病程2～12年;1个月内未服用治疗乳腺增生结节药物,6个月内未服用激素类药物者;知情同意;本研究经山东省立第三医院医学伦理委员会批准(编号:20201105)。

1.2.3 排除标准 合并恶性肿瘤者;伴有严重心、肝、肾、肺等脏器功能障碍者;妊娠期及哺乳期妇女;已知对本研究药物过敏者。

1.2.4 剔除脱落标准 因各种原因自动中途退出者;试验过程中出现严重不良反应终止试验者;病例资料缺失者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。予枸橼酸他莫昔芬片(上海复旦复华药业有限公司,国药准字H31021545)10 mg,每日2次口服;维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司新昌制药厂,国药准字H33020187)100 mg,每日3次口服;谷维素片(济宁市安康制药有限公司,国药准字H37022480)20 mg,每日3次口服。30天为1个疗程(经期停药),连续3个疗程。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加用疏肝解郁方治疗。药物组成:夏枯草、香附、瓜蒌各15 g,柴胡、川芎、莪术、延胡索、当归、青皮、赤芍各9 g,甘草6 g。每日1剂,水煎取汁300 mL,分早、晚2次温服。30天为1个疗程(经期停药),连续3个疗程。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后中医证候积分及血清神经递质、性激素水平变化。①中医证候积分:参照《中医病证诊断疗效标准》[8]、《中药新药临床研究指导原则:第3辑》[11]进行量化评分。2项主症评分为0、2、4、6分,4项次症评分为0、1、2、3分,总分0～24分,分值越高,症状越严重。②神经递质:采集患者空腹静脉血4 mL,3000 r/min离心10 min取血清,使用日立7600型全自动生化分析仪(日本日立公司)检测血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)含量。检测方法为酶联免疫吸附法,试剂均购自武汉博士德生物工程有限公司。③性激素:同上取血清,采用UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测血清孕酮(P)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)含量。检测方法为放射免疫法,试剂均购自北京晶美生物科技有限公司。

1.5 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[8]、《中药新药临床研究指导原则:第3辑》[11],根据临床症状、体征及疗效指数拟定疗效判断标准。治愈:临床症状及体征消失或基本消失,疗效指数≥90%;显效:临床症状及体征明显改善,90%>疗效指数≥70%;有效:临床症状及体征有所改善,70%>疗效指数≥30%;无效:临床症状及体征未改善甚至加重,疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分×100%。

2 结果

2.1 试验完成情况 试验过程中,治疗组中途退出、病例资料缺失各1例,对照组出现严重不良反应、病例资料缺失各1例,中途退出2例。2组共70例完成试验,治疗组36例,对照组34例。

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗后,2组乳房疼痛等各项中医证候评分及总分均低于本组治疗前(P<0.05)。治疗后,治疗组乳房疼痛、乳房肿块、胸胁胀满、烦躁易怒、月经量少色暗、经行腹痛评分及总分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较 分,

2.3 2组治疗前后血清神经递质水平比较 治疗后,2组血清5-HT、DA、NE水平均低于本组治疗前(P<0.05),且治疗组均低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清神经递质水平比较

2.4 2组治疗前后性激素水平比较 治疗后,2组血清P、FSH水平均高于本组治疗前(P<0.05),E2、PRL、LH水平均低于本组治疗前(P<0.05)。治疗后,治疗组血清P、FSH水平高于对照组,E2、PRL、LH水平低于对照组,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后性激素水平比较

2.5 2组临床疗效比较 治疗组总有效率91.67%(33/36),对照组总有效率73.53%(25/34)。治疗组临床疗效优于对照组(χ2=4.050,P=0.044<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较 例(%)

3 讨论

乳腺增生也被称为乳腺结构不良症,是一种内分泌障碍性增生症,临床主要表现为乳房胀痛、乳房肿块或结节,其中乳腺囊性增生并发乳腺癌的风险是正常女性的2～4倍[12]。西医缺乏特效治疗手段,多采用雌激素受体拮抗剂治疗。枸橼酸他莫昔芬片可通过竞争性结合雌激素受体,阻断过高雌激素受体发挥即时治疗效果[13]。但长期服用易导致胃肠道(恶心、呕吐、腹泻)、生殖器官(阴道出血)不良反应,且停药后存在复发(复发率15%～30%)的风险[14]。维生素E能促进女性性腺激素分泌,改善血液循环。谷维素能调节自主神经系统,纠正内分泌失调。

乳腺增生结节属中医学“乳癖”“乳核”“乳痞”等范畴。明·陈实功《外科正宗》有云:“乳癖乃乳中结核,形如丸卵,或坠重作痛,或不痛,皮色不变,其核随喜怒消长。”清·余景和《外证医案汇编》:“乳症,皆云肝脾郁结,则为癖核。”清·顾世澄《疡医大全》有云:“乳癖乃乳中结核……多由思虑伤脾,怒恼伤肝,郁结而成也。”说明乳癖与肝气郁结有关。乳房为“宗经之所”,乳头属足厥阴肝经,乳房属足阳明胃经,肝属木,脾属土,乳属阳明,阳明胃土最畏肝木。肝气不舒,胃气不降。清·高秉钧认为,乳癖属肝气郁结所致,不疼不赤属于肝气克木之故,治肝为其根本。《外证医案汇编》有云:“脾胃土气,壅则为痈,肝胆木气,郁则为疽……治乳……无论虚实新久……挟理气疏络之品,使其乳络疏通。”说明治乳关键在于理气通络[15]。本研究所用疏肝解郁方中,柴胡性微寒味辛苦,能疏肝解郁,调畅气机,为君药。当归补血活血,调肝止痛;赤芍清热凉血,散瘀止痛;川芎活血行气,祛风止痛,三者共为臣药,可助君药疏肝解郁,也有祛瘀止痛之效。夏枯草清肝泻火,散结消肿;香附行气解郁,调经止痛;瓜蒌清热宽胸,散结消肿;莪术行气破血,消积止痛;延胡索活血祛瘀,行气止痛;青皮疏肝破气,散结消滞,六者共为佐药,可助君臣疏肝解郁,祛瘀止痛。甘草可升可降,当为使药。全方“法随证立,方从法出,方以药成”,治疗肝郁气滞证乳腺增生结节符合“理明、法合、方对、药当”的组方法度。本研究结果显示,治疗后治疗组乳房疼痛、乳房肿块、胸胁胀满、烦躁易怒、月经量少色暗、经行腹痛评分及总分均低于对照组(P<0.05),总有效率高于对照组(P<0.05),与乔楠等[16]文献报道结果相似,说明疏肝解郁方治疗肝郁气滞证乳腺增生结节效果肯定。

乳腺增生的发病机制尚不十分清楚,肝郁气滞证乳腺增生结节的中医证候有一个显著特点为烦躁易怒,说明其与情志不畅有着密切联系。乳腺生长发育受HPA轴调节,HPA轴过度激活导致交感神经兴奋,诱发单胺类神经递质代谢紊乱[17]。5-HT是一种具有双向调节作用的神经递质,低水平表达容易导致抑郁发生,高水平表达则诱导情绪亢奋、烦躁易怒[18]。DA、NE属于兴奋类神经递质,过度释放可导致急躁易怒情绪[19]。相关研究表明,躁狂患者血清5-HT、DA、NE明显升高,抑制血清5-HT、DA、NE过度升高是治疗躁狂症的关键“靶点”[20]。现代药理研究证实,柴胡皂苷能够抑制脑神经递质NE分泌,缓解氨气暴露环境下雏鸡应激反应[21],也能呈剂量依赖性(12.5、25.0、50.0 mg/kg)促进前额叶DA的合成与释放,缓解自发性高血压模型大鼠抑郁程度[22]。舒肝颗粒(由柴胡、当归、白芍、香附、白术等组成)可通过抑制下丘脑NE、5-HT分泌,减轻肝郁气滞证乳腺增生模型小鼠增生程度[23]。临床研究也表明,香芍颗粒(由白芍、香附、半夏、柴胡、川芎、枳壳等组成)可通过降低血清NE、5-HT含量,改善经前期综合征烦躁易怒等症状[24]。柴胡配伍川芎,能畅行气血;柴胡配伍白芍,能疏肝养肝;柴胡配伍白术,能理脾祛湿;柴胡配伍桂枝,能疏肝和胃;夏枯草配伍柴胡、赤芍能疏肝散结[25]。左进涛等[26]研究报道,小柴胡汤合桂枝汤能抑制肝郁气滞型广泛性焦虑患者血清5-HT、NE、DA水平,缓解疼痛及焦虑症状。本研究中,治疗后治疗组血清5-HT、DA、NE水平低于对照组(P<0.05),说明疏肝解郁方能够抑制肝郁气滞证乳腺增生结节患者兴奋类神经递质代偿性升高程度。

乳腺作为靶器官受HPA轴、HPO轴调节,HPA、HPO代谢失衡会导致雌/孕激素代谢紊乱,HPA轴功能亢奋会抑制卵巢正常功能,导致雌激素升高、孕激素降低[27],且肝郁气滞证乳腺增生患者表现尤为明显。PRL是由垂体前叶泌乳滋养细胞分泌的蛋白质激素,乳腺是PRL的靶器官,PRL异常升高会抑制HPO轴功能,刺激E2与LH的合成,抑制P分泌[28]。FSH为脑垂体前叶嗜碱细胞分泌的蛋白激素,其分泌量减少会降低P分泌量,反馈调节E2升高,导致乳腺上皮细胞异常增生[29]。研究显示,柴胡、当归、白术、川芎均有类雌激素生物活性成分。“柴胡-白术”主要活性成分(槲皮素、鼠李素、黄芩苷等)可通过雌激素信号通路拮抗雌激素代偿性升高,维护雌/孕激素代谢平衡[30]。“附子-白术”主要活性成分(α-香树精、β-谷甾醇、白术内酯Ⅱ等9种)可通过雌激素、血管内皮信号通路,抑制乳腺癌骨转换[31]。“当归-川芎”可通过下调E2、上调P等途径,维持原发性痛经患者雌/孕激素代谢平衡[32]。本研究中,治疗后治疗组血清P、FSH水平高于对照组(P<0.05),E2、PRL、LH水平低于对照组(P<0.05),与乔楠等[16]文献报道基本相似,这也是疏肝解郁方治疗肝郁气滞证乳腺增生结节的可能作用机制之一。

综上所述,疏肝解郁方可能通过调节神经递质、性泌激素水平等途径,达到改善肝郁气滞证乳腺增生结节患者临床症状、提高治疗效果的目的。需要指出的是,有关乳腺增生结节患者神经递质的文献较少,本研究尚缺乏疏肝解郁方影响神经递质、性激素水平可能作用机制的深入研究,也缺乏临床疗效与神经递质、性激素水平的相关性分析,可能会造成结论的偏倚,仍需要后续开展更多的基础研究与临床研究进一步证实。