补肾益髓方预防非小细胞肺癌化疗后血小板减少症临床研究

冯海英 张晓萌 德艳艳 陈 平 王红娟 刘建军 李建波

(1.河北省黄骅市人民医院血液肿瘤科,河北 黄骅 061100;2.河北医科大学第四医院中医科,河北 石家庄 050011)

化疗是临床治疗恶性肿瘤的常用方式之一,随着铂类、紫杉醇类、吉西他滨、培美曲塞等新型药物的使用,以及新的联合方案的推广,使恶性肿瘤的化疗效果得到极大提升,因化疗药物带来的毒副作用也得以减轻减缓。但是,化疗药物针对的是生长活跃的细胞,除恶性肿瘤细胞外,骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤及其附属器等更新较快的组织细胞或器官,在化疗药物无选择性的杀伤作用下,也会有不同程度的损伤。血小板减少症是非小细胞肺癌化疗后最常见的血液学毒副作用,其总体发生率约为 9.7%,以含吉西他滨的化疗方案(13.5%)最高[1],可导致出血风险增加、治疗中止、住院时间延长、患者治疗负担加重和治疗失败,甚至导致死亡,严重影响抗肿瘤治疗效果[2]。因此,如何预防血小板减少症成为非小细胞肺癌化疗中的重要内容。现代医学常采用细胞因子和补充血小板等方法治疗化疗后血小板减少症,但受不良反应较多、治疗费用高及血供来源缺乏等因素影响,使其临床应用受到较大限制[3]。近年来,中医药在降低肿瘤化疗后毒副作用方面有着独特的优势,尤其在骨髓抑制方面。本研究对35例非小细胞肺癌化疗患者采用补肾益髓方治疗,并与常规治疗35例对照,观察对血小板减少症的防治效果,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2021年3月黄骅市人民医院血液肿瘤科住院治疗的非小细胞肺癌化疗患者70例,采用随机数字表法分为2组。治疗组35例,男20例,女15例;年龄51～77岁,平均(54.42±6.36)岁;Kamofsky功能状态(KPS)[4]评分60～80分,平均(69.71±8.64)分;TMN分期:Ⅲ期16例,Ⅳ期19例。对照组35例,男19例,女16例;年龄41～70岁,平均(53.71±6.21)岁;KPS评分60～80分,平均(70.16±9.23)分;TMN分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断[5]:(1)病理学诊断。无明显可确认的肺外原发癌灶,必须符合下列各项之一者,方能确立病理学诊断。①肺手术标本经病理组织学证实者;②行开胸探查、肺针穿刺或经纤维支气管镜检采得肺或支气管活检组织标本,经组织学诊断为原发支气管肺癌者;③颈和腋窝淋巴结、胸壁、胸膜或皮下结节等转移灶活检,组织学表现符合原发支气管肺癌,且肺或支气管壁内疑有肺癌存在,免疫组化结果考虑来源于肺癌者。(2)细胞学诊断。痰液、纤维支气管镜毛刷、抽吸、冲洗等细胞学标本,镜下所见符合肺癌细胞学标准者,诊断可以确立。中医辨证标准:参照《中医证候鉴别诊断学》[6]中“脾肾两虚证”诊断标准。主症:腰膝酸软,大便溏薄;次症:食后腹胀,脘闷不舒,食欲不振,畏寒肢冷,气短乏力;舌脉:舌质淡,苔白,脉沉细。

1.2.2 纳入标准 符合上述西医、中医诊断标准,且经病理学诊断为非小细胞肺癌;首次接受化疗;化疗前未出现血小板减少症状;KPS评分≥60分,预计生存时间≥3个月;自愿受试,且依从性好,均签署知情同意书;本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2.3 排除标准 合并严重肝肾功能障碍、感染及功能性疾病者;化疗前存在骨髓抑制者;孕期及哺乳期患者;依从性差,不配合治疗者。

1.2.4 终止与脱落标准 观察期间接受影响血小板数量和功能的治疗(如服用阿司匹林、输血治疗等)者;未按规定用药导致无法判断疗效者;因不良反应而不能坚持用药,无法判断疗效者;研究过程中出现其他严重疾病,或者病情恶化,需要其他治疗者;研究过程中失联、死亡患者。

1.3 治疗方法 2组患者均行GP方案化疗。注射用盐酸吉西他滨[齐鲁制药(海南)有限公司,国药准字H20113285] 1000 mg/m2,加入0.9%氯化钠注射液50 mL,第1、8天静脉滴注;注射用顺铂(山东罗欣药业集团股份有限公,国药准字H20046375)25 mg/m2,加入0.9%氯化钠注射液200 mL,第1～3天静脉滴注。21天为1个化疗周期。

1.3.1 对照组 予常规干预。化疗后患者如出现血小板计数(PLT)<50×109/L,或存在严重出血倾向,则加用注射用重组人白介素-11(北京双鹭药业股份有限公司,国药准字S20030015)25 μg/kg皮下注射,连用7天。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加补肾益髓方治疗。药物组成:当归15 g,阿胶12 g,补骨脂15 g,花生衣30 g,党参15 g,墨旱莲15 g,杜仲15 g,女贞子20 g,生黄芪30 g,焦白术10 g,黄精15 g,紫河车15 g。于化疗前1周开始服用,每日1剂,水煎取汁500 mL,分早、晚2次温服,连服28天。

1.4 观察指标及方法 ①患者化疗开始后隔天测定PLT,记录PLT最低值时间、PLT恢复正常值时间及重组人白介素-11用量,并比较化疗前1天及化疗14、21天患者PLT、血小板平均体积(MPV)。②中医症状评分。比较2组化疗前和化疗14、21天中医症状评分变化。评分方法参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7],根据腰膝酸软、大便溏薄、食后腹胀、脘闷不舒、食欲不振、畏寒肢冷、气短乏力的严重程度,分为无、轻、中、重4个等级,对应0、1、2、3分。③KPS评分。统计患者化疗前1天及化疗14、21天KPS评分。总分0～100分,得分越低,健康状况越差[4]。④血小板减少症发生率。记录并比较2组患者化疗后血小板减少症[8]发生率情况。

2 结果

2.1 2组PLT、MPV比较 与本组化疗前1天相比,治疗组化疗21天时PLT明显降低(P<0.05),对照组化疗14、21天时PLT均明显降低(P<0.05)。化疗14、21天时,治疗组PLT均明显高于对照组同期,比较差异有统计学意义(P<0.05)。化疗14、21天时,治疗组MPV未出现明显变化(P>0.05),且均高于对照组同期(P<0.05)。而对照组化疗21天时MPV较本组化疗前1天明显降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组PLT、MPV比较

2.2 2组PLT最低值时间、PLT恢复正常时间及重组人白介素-11使用量比较 与对照组相比,治疗组PLT最低值时间明显延后,PLT恢复正常时间明显缩短,重组人白介素-11使用量明显减少,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组PLT最低值时间、PLT恢复正常时间及重组人白介素-11用量比较

2.3 2组中医症状评分比较 化疗14、21天,治疗组中医症状评分较本组化疗前无明显变化(P>0.05),而对照组均较本组化疗前升高(P<0.05)。化疗14、21天,治疗组中医症状评分均明显低于对照组同期,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组中医症状评分比较 分,

2.4 2组KPS评分比较 治疗组化疗14、21天KPS评分均较本组化疗前无明显变化(P>0.05),而对照组均较本组化疗前显著降低(P<0.05)。化疗14、21天,治疗组KPS评分均明显高于对照组同期,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组KPS评分比较 分,

2.5 2组血小板减少症发生率比较 治疗组35例,发生血小板减少症1例(2.86%);对照组35例,发生血小板减少症8例(22.86%)。治疗组血小板减少症发生率明显低于对照组(χ2=4.590,P=0.032)。

3 讨论

化疗药物在消灭肺癌细胞的同时,对骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境也会造成一定的损伤,导致骨髓抑制,尤其以血小板减少最为突出,是非小细胞肺癌化疗过程中重点防治的不良反应[9]。输注血小板和促血小板生长因子治疗是目前血小板减少症的主要措施,前者效果维持时间较短,反复输注血小板易出现异体血小板抗体,且血源紧张、价格昂贵[10-11];后者使用后乏力、胃肠道反应、肌肉关节疼痛等多种不良反应发生率较高,使其应用受到限制[12]。因此,寻求更有效的治疗方法对改善非小细胞肺癌患者生活质量具有积极的作用。重组人白介素-11可刺激造血干细胞和巨核系祖细胞增殖,诱导巨核细胞分化成熟,促进高倍性巨核细胞生成,增加单个巨核细胞血小板的产量,从而增加血小板的生成。

化疗后血小板减少症是现代医学的内容,在古代中医文献中尚没有与此相关的病名。因其以出血为主要临床表现,有医家认为该病症属于古籍中的“血证”。然因化疗药物致骨髓抑制而产生的血小板减少症不只是单单一个“血证”所能概括的,很多医家认为本病应当属于“虚劳”“内伤”等范畴,认为化疗药物为邪毒之物侵害机体,具有典型的“其性深伏、峻烈,易耗伤正气,波及多脏腑等”毒邪的特性,其毒性不仅可以随着药物剂量的加大而加大,还能直中脏腑、骨髓,极易损伤气血阴阳脏腑,导致肾精受损及脾胃失调。究其因,一则是化疗药直伤骨髓精气,导致髓亏肾虚精耗,本源受损,血生乏源;二则化疗毒邪致脾胃运化受损,而出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹泻等症,致使气血生化无源[13-14]。根据“治未病”思想,该病证防治应以填精益髓、补肾益气为主。补肾益髓方以紫河车、阿胶、当归为君药,入肺、肝、肾经,填精益髓,补气养血,且能补血止血。黄芪、党参、白术补脾益气,增气血生化之源,助紫河车补气之功,并以花生衣助当归养血补血,同时增强紫河车补血之功,共为臣药。黄精、补骨脂、杜仲共为佐药,养血益髓,活血化瘀。墨旱莲、女贞子入肾连骨,引药专行其属,具有使药之功。黄精、补骨脂、杜仲配伍二至丸之墨旱莲、女贞子,助益阿胶,尤重填补肾阴肾阳,使先天得充,骨髓得旺,精血充盛。诸药合用,共达填精益髓、生气增血、补气血阴阳、益先天后天、调补脾肾之功。现代药理研究表明,紫河车含纤维蛋白稳定因子、尿激酶抑制物及少量凝血因子Ⅻ等多种凝血相关活性物质,维持纤维蛋白凝块稳定,并可通过促进红细胞、血红蛋白生成拮抗骨髓抑制作用[15];阿胶则可直接作用于干细胞至各系祖细胞的增殖发育全过程,促进骨髓生成造血干细胞[16];黄芪中黄芪皂苷、黄芪多糖可促进骨髓中造血干细胞增殖,并能提升机体抗氧化和抗应激能力,促进损伤骨髓自我修复[17-18];当归中多糖成分可上调造血调控因子表达,促进髓系多向性造血祖细胞、晚期红系祖细胞等的增殖、分化,提升造血功能[19];花生衣可抑制纤维蛋白溶解,缩短凝血时间,减少出血,促进骨髓造血功能恢复,在出血、贫血疾病治疗中效果显著[20]。

本研究结果显示,治疗组于化疗21天时出现PLT明显降低(P<0.05),而对照组于化疗14天时即出现PLT明显降低(P<0.05),化疗14、21天时治疗组PLT均明显高于对照组同期(P<0.05)。化疗14、21天时,治疗组MPV未出现明显变化(P>0.05),且均高于对照组同期(P<0.05);而对照组化疗21天时MPV较本组化疗前1天明显降低(P<0.05)。相较于对照组,治疗组PLT最低值时间明显延后,PLT恢复到正常值时间明显缩短,且重组人白介素-11使用量明显减少,比较差异均有统计学意义(P<0.05)。化疗后治疗组中医症状积分及KPS评分均未出现明显改变,而对照组化疗14天开始中医症状评分升高(P<0.05),KPS评分显著降低(P<0.05),且化疗14、21天治疗组中医症状评分低于对照组同期(P<0.05),KPS评分高于对照组同期(P<0.05),且治疗组血小板减少症发生率明显低于对照组(P<0.05)。证明补肾益髓方可有效减轻非小细胞肺癌化疗药物的骨髓抑制作用,防治PLT下降,减轻血小板减少症临床症状,并减少促血小板生成因子使用量,维持患者化疗期间生活质量,与相关研究报道结果基本一致[21-22]。

综上所述,补肾益髓方可防治非小细胞肺癌化疗所致的PLT降低,改善临床症状,是一种有效的方法。