健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症临床研究※

张向磊 李新焕 卢立伟 王 琳 丁广智△

[1.青岛大学附属青岛市海慈医院(青岛市中医医院)消化中心,山东 青岛 266000;2.青岛大学附属青岛市海慈医院(青岛市中医医院)疾控科,山东 青岛 266000;3.青岛大学附属青岛市海慈医院(青岛市中医医院)小儿二科,山东 青岛 266000]

乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是临床上消化内科常见的危急重症,其发生机制目前认可度较高的为“三重打击”[1]及“二次打击”[2]学说。但无论哪种学说,均提出肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,IETM)在肝衰竭的发生、进展及预后等各个环节均起着关键作用[3-6]。国内外研究表明,肝衰竭时肠黏膜屏障受损、肠内菌群失调及炎性反应是IETM产生的基本机制[7-9],而IETM形成后又会加重肝衰竭。因此,修复肠屏障功能、清除肠源性内毒素是治疗HBV-ACLF的关键。2019年1月至2021年12月,我们应用健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期HBV-ACLF-IETM 30例,并与乳果糖口服溶液保留灌肠治疗30例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为我院消化中心住院患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组30例,男16例,女14例;年龄20～65岁,平均(37.36±7.74)岁;乙肝病程16～33年,平均(22.62±8.02)年。对照组30例,男18例,女12例;年龄19～60岁,平均(41.63±8.87)岁;乙肝病程16～34年,平均(21.82±8.93)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 符合早期HBV-ACLF诊断标准(参照《肝衰竭诊治指南(2018版)》)[10],同时符合IETM诊断标准[11]。

1.2.2 纳入标准 6个月内未使用过对肝、肾功能有较严重影响的药物;3个月内未参加过其他药物试验;年龄18～65岁;本研究经医院医学伦理委员会审批同意(编号:2018HC11LQ008),患者自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并严重的各系统原发病患者;有严重的精神疾病患者;妊娠期或哺乳期女性;因各种原因依从性差、无法按规定用药或检查化验者;8周内进行人工肝治疗的患者;其他类型的ACLF患者。

1.3 治疗方法 2组均予对症治疗,包括卧床休息,维持机体能量、电解质和酸碱平衡。注射用还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司,国药准字H20030001)2.4 g,加入0.9%氯化钠注射液100 mL中,异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20051942)200 mg,加入0.9%氯化钠注射液250 mL中,均每日1次静脉滴注,保肝护肝,视情况予人血白蛋白。

1.3.1 治疗组 予健脾护肠解毒汤保留灌肠。药物组成:大黄3 g,黄芩12 g,赤芍30 g,茯苓30 g,薏苡仁30 g,甘草6 g,炒山药24 g。由我院药剂科提供,患者取左侧卧位,健脾护肠解毒汤100 mL保留灌肠,留置时间30 min,每日2次。

1.3.2 对照组 予乳果糖口服溶液(Abbott Biologicals B.V.,国药准字H20171057)15 mL,加入0.9%氯化钠注射液100 mL稀释保留灌肠,方法同治疗组。

1.3.3 疗程 2组均治疗28天。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(ALB)变化。②采用动态浊度法检测内毒素(ET)水平,凝固法检测凝血酶原活动度(PTA)。③采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定炎症因子血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8。④测定肠黏膜通透性指标D-乳酸(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)。⑤采用健康状况调查简表(SF-36)[12]评价治疗前后生活质量变化。

1.5 疗效标准 显效:治疗后主要症状、体征较治疗前明显减轻,ET水平恢复正常或达到大致正常,ALT、AST、TBiL下降≥70%;有效:治疗后主要症状、体征较治疗前减轻,ET水平较治疗前下降>30%,ALT、AST、TBiL下降≥30%;无效:主要症状、体征无改善,实验室指标无明显改善,甚或加重[10]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组死亡情况比较 治疗组30例,死亡7例(23.3%);对照组30例,死亡11例(36.7%)。治疗组死亡率低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组疗效比较 治疗组总有效率95.7%(22/23),对照组总有效率78.9%(15/19),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.3 2组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗后ALT、AST、TBiL均较本组治疗前降低(P<0.05),ALB较本组治疗前升高(P<0.05),比较差异均有统计学意义;治疗后治疗组ALT、AST、TBiL均低于对照组(P<0.05),ALB高于对照组,比较差异均有统计学意义。见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

2.4 2组治疗前后ET、PTA比较 2组治疗后ET较本组治疗前降低(P<0.05),PTA较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组ET低于对照组(P<0.05),PTA高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后ET、PTA比较

2.5 2组治疗前后炎症因子比较 2组治疗后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后炎症因子比较

2.6 2组治疗前后肠黏膜通透性指标比较 2组治疗后D-LAC、DAO均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05),比较差异有统计学意义。见表5。

表5 2组治疗前后肠黏膜通透性指标比较

2.7 2组治疗前后SF-36评分比较 治疗组23例,治疗前SF-36评分平均(45.57±3.65)分,治疗后SF-36评分平均(83.54±5.54)分;对照组19例,治疗前SF-36评分平均(46.64±4.04)分,治疗后SF-36评分平均(76.68±4.6)分。2组治疗后SF-36评分均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗组升高更明显(P<0.05)。

3 讨论

ACLF是指在慢性肝病基础上发生的急性剧烈肝损害而导致的肝功能失代偿,是以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床综合征,病死率高。肝衰竭可导致肝细胞破裂坏死,出现肝功能的异常,并且HBV持续感染不断诱导肝细胞炎性损害,进而肝脏合成白蛋白、胆红素代谢出现异常。肝脏也是合成凝血因子的主要场所,故肝衰竭患者合成凝血因子的能力下降,继发凝血功能异常。

HBV-ACLF-IETM是现代医学病名,根据其临床表现、病因病机等,现代医家多将其归为中医学的胁痛、黄疸、鼓胀、血证等范畴。HBV-ACLF病因为自体肝脾气虚,兼外感湿热疫毒邪气,基本病机为脾虚运化失常,湿自内生,肝虚或致疏泄异常,或致藏血失职,加之感受湿热毒邪,邪犯肝脾,影响气血运行,气滞血瘀,湿热内生,内外相合,发为本病,肝脾气虚、湿热疫毒贯穿本病始终[13-15]。而ET来源于精微物质吸收之后剩余的糟粕,因其具有浊和毒的双重性质,流注脏腑三焦,致病广泛,故IETM的发生是湿热瘀毒不化,蕴结肠腑,浊邪不降,反而上逆所致。现代医学研究发现,肠黏膜屏障机制与脾的生理、病理功能相似[16-19],这与中医脾胃的内涵包括大肠和小肠这一观点不谋而合。脾运健旺,则肠黏膜屏障行使正常保护功能,肠道菌群处于稳定的平衡状态,升阳泌清功能正常发挥,反之脾虚失运,肠黏膜屏障功能障碍,肠道菌群紊乱,通降别浊的功能失调,影响周身脏腑功能。因此,治疗当健脾护肠以补本源之损,降浊消毒以除有形之邪,从而恢复中焦升降与气化功能,恢复肠屏障功能,清除内毒素。健脾护肠解毒汤中茯苓、大黄清热凉血,化瘀解毒,健脾清肠,共为君药。黄芩、赤芍、薏苡仁、山药清热化湿,凉血解毒,健脾活血,共为臣药。甘草为佐使药,调和诸药,补脾解毒。本病病位在肠,通过保留灌肠治疗可使药物直达患处靶向治疗,并可避免口服中药带来的胃部反应。

众多细胞因子也在肝衰竭发生的机制中扮演重要角色。TNF-α主要由活化的单核-巨噬细胞产生,是重要的内源性细胞因子。研究发现,TNF-α具有双重作用,一定浓度可避免肝细胞凋亡,持续高水平又可反过来诱导肝细胞凋亡乃至坏死,在ACLF患者血清中TNF-α水平明显升高,持续高浓度时除诱导肝细胞凋亡外,还可通过级联扩大作用促进肝内的炎性反应,诱导其他细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8释放,加重肝细胞破坏。这一系列细胞因子级联反应并非孤立存在,而是形成一个独特的细胞因子网络,共同参与肝细胞凋亡与坏死的发生过程。本研究结果显示,2组治疗后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期HBV-ACLF-IETM,能降低患者炎性反应。

HBV-ACLF与IETM关系密切。ET可从多个方面对机体造成损害:①侵袭损伤毛细胆管导致碳酸氢根和谷胱甘肽释放,降低枯否细胞吞噬纤溶酶原激活物、纤维蛋白降解产物的能力,影响机体凝血机制,加重出血风险;②刺激致枯否细胞产生过量的一氧化碳,使得血管扩张,有效循环血量减少,引起出现肝肾综合征的倾向;③可收缩肾动脉,使肌酐清除率及肾小球滤过率进一步降低;④导致血液循环中氨气过量,诱发肝性脑病;⑤引起炎性反应,导致TNF-α等炎症因子增多,阻碍血脑屏障发挥作用,加重肝性脑病[20-21]。肝衰竭也可促进IETM进展,当肝衰竭时肠道菌群生长代谢失调,肠道内滋生大量的细菌及其毒性代谢产物,透过肠屏障向肠外组织侵袭,同时产生大量TNF-α等炎症介质使肠道通透性增加,使得入血的ET增多,超过肝脏灭活能力,致使IETM加重,进而可发展成脓毒血症、休克等[22-23]。PTA 是肝衰竭患者凝血功能检查的常用指标,对判断肝衰竭预后有重要参考意义[24]。目前,对于IETM的治疗多采用乳果糖口服或灌肠以酸化肠道,促进含氮类毒性物质排出,但长时间应用会出现肠道酸碱平衡失调的弊端。本研究结果显示,2组治疗后ET较本组治疗前降低(P<0.05),PTA较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组ET低于对照组(P<0.05),PTA高于对照组 (P<0.05)。说明健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期HBV-ACLF-IETM,能降低ET对机体的损害,改善凝血功能。

目前,对肠黏膜通透性的评价指标较为认同的是D-LAC及DAO。人体内D-LAC由肠道固有细菌产生,肠屏障功能受损,过量的D-LAC进入血循环,使血中含量升高。DAO是肠黏膜绒毛中具有高度活性的细胞内酶,当肠屏障受损亦可大量进入肠细胞间隙淋巴管和血液,使血中的浓度升高。故二者可反映肠屏障受损和修复的情况。本研究结果显示,2组治疗后D-LAC、DAO均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期HBV-ACLF-IETM,能保护肠屏障功能。

综上所述,健脾护肠解毒汤保留灌肠治疗早期HBV-ACLF-IETM,通过清除炎症细胞因子、改善肝脏功能,纠正肠黏膜通透性,降低死亡率,提高生活质量,整体疗效优于乳果糖口服溶液保留灌肠,对于治疗及改善早期HBV-ACLF-IETM预后有重要作用。