偏头痛共病焦虑抑郁的脑功能活动改变及针刺对其调节作用机制：fMRI 研究的Meta 分析*

陈瑛，孙敬青，洪嘉彗，刘昱含，陈秋怡，刘璐

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.首都医科大学附属北京中医医院针灸中心，针灸神经调控北京市重点实验室，北京 100010）

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，影响着世界上1/10 的人口，它同时也是世界上第二大致残疾病[1-2]。偏头痛是多因素作用下产生的，遗传、激素、环境、饮食、睡眠和心理方面对每个个体起着不同的作用[3]。偏头痛患者被发现经常共病精神类疾病[4]，其中焦虑和抑郁是与偏头痛最相关的精神共病[5-6]，这些精神共病影响着偏头痛的流行率、治疗效果和预后[7]。研究显示，偏头痛患者的焦虑和抑郁比一般人群多2 到10 倍[4]。相比于普通人和其他疾病患者，偏头痛共病焦虑抑郁患者的生活质量更低[8]，自杀风险也会增加[9]。此外，焦虑抑郁同时也是发作性偏头痛向慢性偏头痛进展的危险因素[10]。

针刺已被证明是一种有效的治疗方法，可以减轻急性偏头痛发作的疼痛程度，降低头痛发作频率，预防慢性偏头痛[11-12]。并且研究已证明针刺治疗可以减少偏头痛患者焦虑和抑郁发生的风险[13]，缓解焦虑、抑郁相关症状[14]。目前对于针刺治疗偏头痛患者的影像学研究很充分[15-16]，在这次Meta 研究的前期工作中，笔者发现在大部分针对针刺治疗偏头痛的脑功能磁共振成像（fMRI）研究中，患者基线期的焦虑自评量表（SAS）及抑郁自评量表（SDS）均高于健康对照受试者，且标准值已基本达到了焦虑或抑郁的诊断标准。大量研究中的偏头痛患者存在焦虑抑郁共病的倾向，但是缺乏专门针对针刺治疗偏头痛共病焦虑抑郁患者的功能影像学研究，并且尚未检索到本领域的系统综述或Meta 分析。

基于此，笔者开展了1 项体素Meta 研究，通过总结所有针刺治疗偏头痛患者的功能影像学研究，提取出诊断达到偏头痛共病焦虑抑郁患者的研究，将最终纳入研究的患者经针刺治疗前后，与健康对照组的基线期的大脑区域同质性（ReHo）和低频振幅（ALFF）进行汇总对比，系统总结该类患者的大脑异常、评估针刺治疗效果，以明确偏头痛共病焦虑抑郁的病机，并为针刺治疗偏头痛共病焦虑抑郁提供科学依据。

1 方法

1.1 方案与注册 本研究方案已于2022 年11 月在PROSPERO 系统综述方案注册平台注册（链接：https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）。注册号：CRD42022378645。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 随机对照临床试验、非随机对照试验，语种限中、英文。

1.2.2 研究对象 患者符合国际头痛学会无先兆偏头痛诊断的分类标准，基线期SAS 和/或SDS 量表测试结果显著高于健康对照受试者且基本符合焦虑或抑郁诊断标准（SAS 量表经转换后标准分数≥45 分，SDS 量表经转换后标准分数≥47 分）[17-18]。受试者年龄大于18 周岁，性别、种族、病例来源均不限。

1.2.3 干预措施 试验组采用针刺治疗，包括手针、电针、耳针。对照组采用不同方法针刺对照，假针对照，或针刺前后自身对照。

1.2.4 结局指标 基于血氧水平依赖（BOLD）技术的fMRI 研究，结局指标包含ALFF 或ReHo 的分析结果（MNI 或talairach 空间坐标）。

1.2.5 排除标准 1）动物实验或重复研究（仅选择1 篇纳入）。2）未进行全脑体素水平的功能影像数据分析。3）未报道与坐标点相应的统计量（如t 值、Z 值等）。

1.3 检索策略 电子检索以下数据库：PubMed、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wan Fang data）、维普期刊资源整合服务平台（VIP）及临床试验注册库：WHO ICTRP、Clinical Trials.gov 和中国临床试验注册中心（ChiCTR）。时间范围从各数据库建库至2022 年6 月22 日。中文检索词：“偏头痛与焦虑”“偏头痛与抑郁”合并“针灸”“针”“穴位”合并“fMRI”“核磁共振”“静息态功能磁共振成像”“功能连接”“FC”“ROI”“局部一致性”“ReHo”“低频振幅”“ALFF”“神经影像学”“脑”。英文检索词：“migraine”“Headache”“Cephalgia”“Cephalalgia”合并“Depression”“Depressed”“Depressive disorder”“Major depression”“Major depressive disorder”“MDD”“Anxiety”“Panic disorder”“Agoraphobia”“Social phobia”“Social anxiety”“Generalized anxiety disorder”“Specific phobia”“Emotion”“Affective”“Mood”合并“Acupuncture”“Needle”“Acupoint”合并“fMRI”“Magnetic resonance imaging”“FC”“ROI”“ReHo”“ALFF”“Neuroimaging”。根据以上检索方法，手工检索并筛选针刺治疗偏头痛共病焦虑抑郁的临床研究及治疗机制的原创文献。

1.4 文献筛选与资料提取 研究依据拟定检索策略进行文献检索，通过EndNote 软件进行文献题录整合后，首先应用EndNote X9.1 自动去重配合第二遍人工去重，保留的文献通过阅读其题目及摘要排除形式及内容与本研究不符的文献，最后将筛选通过的文献进行全文阅读，以确定是否符合纳入标准。文献筛选完成后，依据通过Excel 2019 软件提前拟定的资料提取表对纳入的文献进行资料提取，内容主要包括：1）基本信息（作者、发表年份）。2）研究特征（研究类型、样本量、病例来源、年龄、病程、诊断标准、纳入排除标准、随机及分配隐藏方法、盲法、随访情况）。3）干预和对照措施（穴位，操作手法）。4）临床数据（SAS、SDS 数值）。5）脑功能影像数据[反映脑区定位的峰值坐标（MIN 或talairach）和相应的统计量（t 值、Z 值）等]。全部工作由两名作者独立完成，过程中产生的分歧通过讨论解决，若经讨论无法解决则由第3 名研究员协助进行决断。

1.5 方法学质量评价 研究通过Cochrane 评价手册[19]中的风险偏倚评估表并依据其提供的评价标准对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价，评价内容涵盖7 个方面：随机序列产生、分配隐藏、研究者及受试者盲法、研究结局盲法评价、结局数据完整性、选择性报告和其他偏倚风险。采用Revman 软件绘制随机对照试验的偏倚风险评估图。对于非随机对照试验，本研究依据非随机对照试验方法学评价指标（MINORS）[20]进行方法学质量评价，评价内容涵盖8 个方面：明确给出了研究目的、纳入患者的连贯性、预期数据的收集、终点指标能恰当地反映研究目的、终点指标评价的客观性、随访时间是否充足、失访率低于5%、是否估算了样本量。工作由两名研究人员独立平行评价后进行交叉检查，如遇双方评价结果不一致，则请第3 名研究人员协助判决。

1.6 数据分析 研究采用标记差异映射分析（SDM v6.22）软件进行体素Meta 分析，定量综合偏头痛共病焦虑抑郁患者与健康对照受试者的脑功能差异，及真针与假针疗法对偏头痛焦虑抑郁共病患者的脑功能影响差异。本研究遵循了SDM 软件操作的标准流程[21]。1）在进行统计分析之前，应用SDM 在线转换器（www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics）将不同试验数据的t 值或Z 值统一转换为t 值。2）通过提取不同研究中偏头痛共病焦虑抑郁患者和健康对照之间、偏头痛共病焦虑抑郁患者真针组治疗前后fMRI 存在差异的ReHo 及ALFF 的峰值坐标和效应量，在标准MNI 图中分别为每个数据集重新创建新的统计图。3）由数据集映射的随机效应均值创建均值映射，并根据样本量、研究内方差和组间异质性进行加权。4）通过计算偏头痛共病焦虑抑郁患者和健康对照受试者之间、偏头痛共病焦虑抑郁患者真针组治疗前后的各体素的统计差异，对fMRI 改变进行定量元分析比较。5）本研究采用SDM 的默认参数（各向异性=1，各向同性半最大值全宽度=20 mm，P＜0.005，峰值Z≥1，体素大小=2 mm）。6）所有显著结果均采用MRIcron 软件可视化。

1.7 敏感性分析及发表偏倚 采用Jacknife 敏感分析评估结果的稳健性。应用Stata 14.0 软件对结果进行Egger’s 检验，来检查结果是否有潜在的发表偏倚。Egger’s 检验P<0.05 表明在特定区域存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 初检共获得文献194 篇，其中中文文献174 篇，英文文献20 篇。经阅读文题、摘要及全文后，共收录10 篇文献，其中7 篇为中文文献[22-28]，3 篇为英文文献[29-31]，纳入的样本总量为578 例（418 例偏头痛焦虑抑郁共病患者，160 例健康对照受试者）。文献的筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入研究的基本特征 研究类型：在纳入的10 个研究中包含7 个随机对照研究，3 个非随机对照研究。研究对象：所有研究均从国内招募受试者，均以头痛疾患的国际分类（ICHD）为诊断标准纳入了无先兆偏头痛患者，且入组信息采集时SAS、SDS量表评分均显著高于健康对照受试者，且基本符合焦虑和/或抑郁诊断标准，患者样本量20～88 例。7 个研究招募了健康对照受试者，所有纳入健康对照受试者的人口学数据均与各研究纳入的患者匹配，样本量12～42 例。干预措施：所有研究的治疗组干预措施均为手动针刺方法。在7 个随机对照研究中，5 个研究以假针作为对照组。结局指标：所有研究均比较了针刺治疗前后偏头痛患者的脑功能变化。此外，7 个研究（70.0%）比较了健康对照与偏头痛患者基线期脑功能差异。5 个研究比较了真针与假针对偏头痛患者脑功能的影响，其中4 个研究（40.0%）列出了假针影响脑区的坐标。分析方法：7 项（70.0%）研究进行了脑功能改变和临床结果之间的相关性分析。9 项（90.0%）使用ReHo 分析，5 项（50.0%）使用ALFF 分析。纳入研究的基本特征见表1。SAS、SDS 量表情况：基线期有4 项研究（40.0%）同时符合焦虑和抑郁的诊断标准，4 项研究（40%）符合焦虑的诊断标准，2 项研究（20%）符合抑郁的诊断标准。经针刺治疗后，所有研究（100%）患者的SAS 量表评分均有降低，9 项研究（90%）患者的SDS 量表评分降低。纳入研究的SAS、SDS 量表评分详细信息见表2。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included research

表2 纳入研究的SAS/SDS 量表详细信息（±s）Tab.2 Details of SAS/SDS in the included research（±s） 分

注：NA.不适用；SAS.自评焦虑量表；SDS.自评抑郁量表。

研究文献基线期SAS治疗后SAS健康对照受试者观察组患者假针组患者观察组患者（统计量）假针组患者（统计量）蔡力妍2017[22]37.15±5.2049.13±12.2647.08±10.5244.73±13.63（1.706）42.15± 7.81（1.481）管素梅2020[23]NA51.20± 4.87NA49.20± 7.44（1.615）NA刘迈兰2013[24]NA44.85± 7.7846.65±10.1941.45± 7.48（3.14±7.59）37.75± 6.93（8.90±9.35）吴福梅2013[25]NA48.71± 7.51NA40.88± 8.96（3.299）NA王姿雯2019[26]32.15±5.2044.18± 7.53NA35.88± 3.23NA张雨桐2019[27]40.93±5.3949.95±10.8249.96±10.7242.81± 8.2845.16±12.28张宇叶2016[28]NA44.81± 9.09NA35.72± 7.05（4.94）NA Zhang 2021[29]NA49.95±10.8249.96±10.7242.81± 8.2845.16±12.28 Liu 2021[30]NA43.76± 9.33NA39.73± 8.84NA Li 2017[31]NA45.05± 5.28（真针组1）45.27± 5.56（真针组2）46.75± 6.25（真针组3）45.68± 5.3339.20± 7.27（真针组1）41.77± 5.34（真针组2）37.96± 6.28（真针组3）38.02± 5.05研究文献基线期SDS治疗后SDS健康对照受试者观察组患者假针组患者观察组患者（统计量）假针组患者（统计量）蔡力妍2017[22]37.05±6.5747.47±13.1650.54±11.5550.27±13.98（-0.319）41.96±10.87（2.944）管素梅2020[23]NA44.40± 5.02NA30.70± 6.13（9.188）NA刘迈兰2013[24]NA50.59± 8.9645.33± 9.0441.07± 7.86（9.52±7.19）40.34± 8.54（4.98±10.15）吴福梅2013[25]NA45.45±10.75NA39.96±10.46（2.429）NA王姿雯2019[26]34.71±6.5749.96± 9.24NA36.13± 7.20NA张雨桐2019[27]39.00±5.3451.19±12.3250.36±12.9244.29±12.5746.20±11.41张宇叶2016[28]NA42.02±11.35NA36.50±10.43（3.13）NA Zhang 2021[29]NA51.19±12.3250.36±12.9244.29±12.5746.20±11.41 Liu 2021[30]NA47.38± 9.80NA40.38±10.61NA Li 2017[31]NA42.41± 7.86（真针组1）50.86± 5.73（真针组2）43.90± 7.48（真针组3）44.27± 6.8741.93± 8.82（真针组1）43.86± 7.19（真针组2）38.92± 6.61（真针组3）37.34± 6.65

2.3 方法学质量评价结果 本研究纳入的随机对照试验在结局数据完整性部分风险较大，可能存在选择报告偏倚（见图2），其余部分风险较低。纳入非随机对照研究的MINORS 平均分为13.7 分，研究质量较高（见表3）。

表3 纳入非随机对照研究的偏倚风险评估表Tab.3 Summary of bias risk of the included nonrandomized controlled trials

图2 纳入随机对照研究的偏倚风险评估图Fig.2 Summary of bias risk of the included randomized controlled trials research

2.4 体素Meta 分析

2.4.1 主要分析结果 表4 及图3 显示了体素Meta 分析的结果。在偏头痛共病焦虑抑郁患者中，左尾状核共性脑区的脑功能值较健康对照受试者升高，双侧枕中回及右侧枕上回共性脑区的脑功能值较健康对照受试者减低（P＜0.005）。患者经针刺治疗后右额中回共性脑区的脑功能较前升高（P＜0.005）。假针组治疗后，左杏仁核共性脑区的脑功能升高（P＜0.005）。

表4 体素Meta 分析显著性变化脑区Tab.4 SDM Meta-analysis result of the significant changes in brain area

图3 体素Meta 分析显著性变化脑区Fig.3 SDM Meta-analysis result of the significant changes in brain area

2.4.2 Jackknife 敏感性分析及发表偏倚 敏感性分析显示，在上述显著性脑区中，针刺前后脑功能升高的右额中回在研究中可重复性较高，其他显著性脑区可重复性较低（见表4）。Egger’s 检验表明，除一些脑区因用于检验的研究过少未得出结果，其余未存在发表偏倚（见表4）。

3 讨论

3.1 针刺调节共病患者脑功能 本研究总结了纳入的10 个研究的针刺治疗对脑功能的影响。Meta分析结果显示针刺治疗显著升高了右侧额中回的脑功能。额中回位于前额叶皮层，是疼痛矩阵的一部分[32]。当痛觉传入中枢时，前额叶的激活增加，通过抑制内侧丘脑和中脑之间的功能连接来降低疼痛的程度[31]。针刺疗法已经被证明可以通过增加与疼痛缓解有关的脑区与额中回之间的连通性来减轻偏头痛患者的疼痛[33]。此外，前额叶皮层也有处理认知及行为控制的功能，其脑功能异常与各种精神类疾病相关。研究发现，首发早发性抑郁症患者的右侧额中回脑功能激活减低[34]，还有研究显示额中回的灰质体积减小与高水平的抑郁症状相关[35]。在1 项对健康人诱发焦虑情绪的研究中发现，没有或焦虑感较低的人在额中回和脑干之间表现出较高功能连接，而高度焦虑的人表现出较低的功能连接[36]。这可能表明额中回的功能强弱和负面情绪的处理能力呈正相关。本研究中纳入的所有研究在针刺治疗后都呈现出了SAS 和/或SDS 评分降低的结果，说明针刺可能通过提高额中回的脑功能活动，来帮助减轻患者的焦虑抑郁相关症状。但也有研究发现焦虑抑郁共病患者的额中回激活增加[37]。针刺治疗焦虑抑郁对于额中回的影响还需进一步研究以明确机制。不同于真针治疗，本研究显示假针治疗后表现出了杏仁核的脑功能活动增加。杏仁核属于边缘系统的一部分，是情绪处理的核心结构[38-39]。研究发现杏仁核接收的多模态感觉信息有许多来自于前额叶的奖励回路相关核团[40-41]。同时杏仁核中的基底核亚合团也有大量的神经纤维投射回前额叶[42]。本研究结果显示真针刺和假针刺治疗所改变的脑区不同，说明真针疗法和假针疗法存在不同的作用机制。真针和假针所影响的脑区之间有较强的联系，真针和假针的机制还有待进一步研究。杏仁核接收额中回的投射信息和奖赏机制相关，这是否和假针刺的安慰剂效应有关还有待进一步探究。

3.2 共病患者的脑功能改变 此外，本研究总结了7 个研究中共病患者和健康对照脑功能的改变。共病患者在左侧尾状核脑功能活动增加及枕叶脑功能活动降低。根据先前的影像研究，尾状核功能结构异常多见于慢性或频繁发作的偏头痛患者，而枕叶的异常多与偏头痛患者的先兆症状相关[43]。尾状核是腹侧纹状体的关键结构，参与奖赏机制信息处理[44-45]，在对奖励和厌恶刺激的预期中被激活[46]。慢性偏头痛患者存在腹侧纹状体灰质体积增加[47]，这可能是因为反复频发的偏头痛和对药物的使用使其对厌恶刺激和奖励的预期放大，故腹侧纹状体被过度激活，久之则导致了体积的适应性增大。本研究纳入的共病患者并无慢性偏头痛病史，其尾状核功能的增高，提示此类人群存在着头痛慢性化的隐患。枕叶是大脑的视觉中枢，也是皮层扩散抑制（CSD）的始发地[48]。学者们认为CSD 是偏头痛视觉先兆的病因[49]。本研究纳入的患者均无先兆症状，目前并无研究发现焦虑抑郁等精神类疾病和偏头痛患者先兆症状的关系。但在精神类疾病方面，有研究发现抑郁症在进行视觉任务的时候枕叶活动相对降低[50]；重度抑郁患者的枕叶皮质相比健康对照的厚度变薄[51]。证明精神类疾病会直接影响枕叶的功能结构，精神类疾病相关症状是否会诱发偏头痛患者先兆症状，有待进一步研究。

3.3 针刺治疗共病患者的选穴分析 在纳入的10 项研究中，风池穴和率谷穴被选用的次数最多。基于经络理论，偏头痛被诸多医家认为是少阳经病[52]，根据“经脉所过，主治所及”的针灸治疗原则，临床多选用少阳经为主的腧穴对偏头痛患者进行治疗，并且在缓解头痛相关症状上取得了很好的效果[53-54]。值得注意的是，纳入的10 篇研究并未特意针对偏头痛患者的焦虑抑郁症状进行选穴，但却一致地达到了缓解焦虑抑郁症状的效果。焦虑、抑郁在中医学属于“郁病”的范畴。在中医学理论中，郁病可责之于少阳。肝主谋略而胆主决断，两者皆喜疏泄。胆主决断、主疏泄的功能正常，心情就会舒畅而少抑郁、焦虑，处事果断而少犹豫不决，思维机敏而少迟钝，所以胆腑的功能对人的精神、情绪和思维有很重要的影响。正因如此，少阳病常常涉及到精神情志方面的证候[55]。《灵枢·口问》言：“黄帝曰：人之太息者，何气使然？岐伯曰：忧思则心系急，心系急则气道约，约则不利，故太息以伸出之，补手少阴、心主、足少阳留之也。”故通过针刺对足少阳经的气血进行调节，在治疗头痛的同时也可以起到缓解焦虑抑郁症状的效果。如今临床较少从少阳论治焦虑抑郁[56]，本研究可为临床治疗焦虑抑郁提供新思路。

3.4 研究的局限性 1）本研究通过筛选保留下来的研究较少，可能造成偏倚较大。2）研究只提取和分析纳入研究的峰值坐标和效应量。3）可用于进行假针刺效应分析的研究太少，造成结果偏倚增加。4）将ReHo 和ALFF 同时纳入Meta 分析，且纳入的研究使用了不同的统计阈值和多重比较校正，可能会增加异质性。

4 结论

本研究首次总结了针刺治疗偏头痛共病焦虑抑郁对脑功能的影响及此类患者的脑功能变化，初步得出针刺治疗该类疾病的神经效应机制及该类疾病的病理机制。结果表明针刺治疗可能通过增加共病患者额中回脑功能活动，起到镇痛及缓解情绪相关症状的作用，假针和真针的作用机制是不同的。此外，共病患者表现出尾状核功能活动增加及枕叶的功能活动降低，推测和偏头痛的慢性化及先兆症状的出现有关。由于可供分析的研究数据有限，所以本研究的Meta 分析结果只是基于目前研究的初步总结，还需要更多的研究投入到对针刺治疗偏头痛共病情绪类疾病的神经效应机制及共病患者的神经病理机制探索。