脑型肝豆状核变性患者中枢神经系统症状与便秘的相关性研究*

袁飞燕,方 向,金 珊,秦 雨,郑晓钰,谈 露,刘桂章

(1.安徽中医药大学研究生院,合肥 230000;2.安徽中医药大学第一附属医院脑病中心,合肥 230000)

肝豆状核变性(Wilson disease,WD)是一种铜代谢异常引起的常染色体隐性遗传性疾病,因ATP7B基因突变导致P型ATP酶功能减弱或丧失,血清铜蓝蛋白合成减少,铜经胆道排泄障碍,在肝脏、大脑、肾脏、角膜等脏器沉积,出现进行性肝损伤、中枢神经系统症状、肾损伤和角膜色素环(K-F)等[1]。临床上,该病除造成上述损害外,肠道功能异常,特别是便秘也较常见,尤其多见于出现严重中枢神经系统症状的脑型WD患者,而且随着中枢神经系统症状减轻,便秘也可得到相应缓解。既往一项针对WD患者自主神经功能障碍的研究发现[2],WD患者出现便秘的概率为51%。目前对脑型WD患者中枢神经系统症状与便秘的关系研究较少。本研究探讨脑型WD患者中枢神经系统症状与便秘之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2022年5-8月在安徽中医药大学第一附属医院脑病中心治疗的40例脑型WD患者为研究对象,其中男23例,女17例;年龄10～50岁,平均(28.20±11.54)岁;病程0.5～27.0年,平均(11.93±8.10)年。WD的诊断参照2021年中华医学会神经病学分会制定的WD诊治指南[1],将WD根据临床表现分为脑型、肝型、其他类型及混合型。便秘诊断标准参照《中国慢性便秘专家共识意见(2019,广州)》[3]中功能性便秘的诊断标准。便秘分型标准依据罗马Ⅳ功能性排便障碍的分型标准[4-5]。纳入标准:(1)符合脑型WD诊断标准;(2)能配合临床调查、肛门直肠压力检测及排粪造影检查。排除标准:(1)有卒中、头部外伤、脑炎、中毒、糖尿病神经病变等病史;(2)有胃肠道手术史或器质性胃肠疾病史;(3)有心、肾等严重疾病;(4)有严重精神行为异常或者沟通障碍,不能配合;(5)有肛门直肠压力检测或排粪造影检查禁忌证。本研究经医院伦理委员会批准(2022AH-65),患者及家属知情同意。

1.2 方法

收集患者的一般资料,包括性别、年龄、病程、家族史。所有患者使用神经系统症状评价量表(改良Young量表)[6]、便秘程度评价量表(CCS量表)[7]进行评分。为方便研究,根据改良Young量表评分结果将40例患者分为3组,A组为0～<20分,B组为20～40分,C组为>40～60分。采用肛肠压力检测仪(合肥奥源科技发展有限公司)对患者进行肛门直肠压力检测。嘱患者左侧卧位,膝盖弯曲,检查部位完全暴露,将设置为0的测压探头插入肛管,患者休息3 min后常规行肛门直肠压力检测,自动读取肛管静息压、直肠静息压、直肠力排压、肛管残余压、最大缩榨压、持续收缩时间、初始感觉阈值、初始便意容量、最大耐受阈值。所有患者在检测前7 d停止服用泻药、刺激胃肠道的药物或者其他可能影响检测结果的药物,检查当日清晨用开塞露(或者灌肠)排空粪便。排粪造影检查时将200 mL硫酸钡200%(W/V)经肛门注入,分别摄取患者静坐、提肛、强忍、力排时的直肠和乙状结肠黏膜相,观察其充盈情况,判断其功能及器质性改变情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组CCS评分比较

A、B、C组CCS评分分别为(3.50±3.41)、(17.04±5.05)、(24.69±2.89)分,差异有统计学意义(F=38.20,P<0.001)。

2.2 各组肛门直肠压力比较

各组直肠静息压、肛管静息压、持续收缩时间、肛管残余压、初始感觉阈值、初始便意容量、最大耐受阈值比较,差异无统计学意义(P>0.05),最大缩榨压、直肠力排压、直肠压力增加比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 各组肛门直肠压力比较

2.3 便秘情况

40例患者中共34例便秘,其中B组21例便秘,C组13例便秘,均为Ⅳ型,改良Young量表评分>28分时容易出现便秘。

2.4 Pearson相关分析

改良Young量表评分与CCS评分呈正相关,与最大缩榨压、直肠力排压、直肠压力增加呈负相关(P<0.05),见表2。

表2 Pearson相关分析

3 讨 论

铜是人体必需的微量元素之一,对维持人体正常生理功能至关重要。食物中的铜经铜转运体1(copper transporter 1,CTR1)由小肠肠道上皮细胞吸收后通过门静脉释放到血液循环中,大多数铜再随CTR1进入肝细胞。ATP7B蛋白在肝脏中高表达,与细胞质中的铜离子结合成铜蓝蛋白;当细胞质中铜离子浓度增加时,ATP7B蛋白迁移到胆管,通过胆汁分泌将多余的铜排泄到下消化道[8-10],约80%的内源性铜可同胆汁一起排泄到肠道中,除了少量被重吸收外,大部分随粪便排出体外。经过饮食进入消化道的未吸收的铜,即外源性铜,也会在粪便中排出。

WD患者由于铜代谢机制障碍,肠道排铜明显减少,无法排出的铜沉积于全身各个组织器官,导致相应部位功能障碍。作为铜主要排泄通道的肠道也直接或者间接受影响,出现肠道动力异常或黏膜屏障受损,引起便秘、腹泻、腹胀、腹痛、厌食、恶心、呕吐等肠道功能异常的表现[11-13]。患者肠道功能异常,不但损害身心健康,也会影响综合驱铜的治疗效果。因此,如何通过改善肠道功能恢复原有的排铜途径也值得进一步研究。

改良Young量表通过8个方面共16个项目对患者进行评分,可以直观地反映WD患者的中枢神经系统症状,具有较高的信度和效度[6],评分越高,中枢神经系统症状越严重。CCS评分从排便频率、排净程度、排便力度、排便时间、腹痛程度、每24小时排便不成功的次数、排便时需要的辅助治疗、便秘持续时间8个方面评估患者便秘严重程度,最高为30分,其分值越高,便秘越严重。肛门直肠压力检测是诊断便秘的常见及必要的方法[14],其安全、客观、无创,主要采用运动学和静态学相结合的手段研究各段肠道与肛管(包括盆底)在不同状态下的运动方式。它不仅能测量直肠和肛门在静息、收缩和排便时的压力变化,反映肛门、直肠和盆底不同肌肉群在这3种状态下的功能和协调职能,还能评估患者肛门和直肠的动力、感觉功能,提示肛门及直肠是否存在结构异常。排粪造影检查是在患者排便过程中对其肛管直肠部及盆底作动、静态观察的检查方法,在显示该部器质性或(和)功能性病变方面具有独特作用[15]。

本研究发现,脑型WD患者改良Young量表评分>28分时容易出现便秘,其便秘以直肠推进力不足为主,中枢神经系统症状严重程度与便秘呈正相关。赵漫丽等[2]研究表明,120例出现自主神经功能障碍的WD患者中便秘者61例,而且自主神经功能障碍与神经精神症状中的焦虑、抑郁存在相关性,自主神经功能障碍越严重,患者神经精神症状越严重,与本研究结果相似。隋思蓓[16]的研究显示,帕金森病便秘患者以直肠推进力不足为主,与本研究结果相似,但帕金森病早晚期肛门直肠测压结果无差异性,与本研究结果有差异。脑型WD患者脑损害以锥体外系症状为主但并不是锥体外系疾病,帕金森病属于锥体外系疾病,这可能导致研究结果不一致。

综上所述,大部分脑型WD伴便秘患者存在肠道动力不足,中枢神经系统症状严重程度与便秘呈正相关。在今后的临床工作中,或将改善肠道动力、恢复WD患者肠道生理排铜功能作为治疗WD的另一重要靶点。本研究存在着一些不足之处:由于本研究的主要目的是研究脑型WD患者中枢神经系统症状与便秘的关系,在目前的试验设计中没有纳入肝型、混合型及其他型WD患者为对照,需要对除脑型以外的WD患者进行进一步的比较研究;样本量较小,今后可进一步扩大样本量,验证研究结果。