功能性矫治器对幼年特发性关节炎引起的颞下颌关节炎治疗效果的meta分析*

唐 进,董淋升,李雅冬

(重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科,重庆 400016)

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是儿童时期最常见的慢性自身免疫性疾病,指16岁以下儿童持续6周以上,并除外其他诱因的不明原因关节炎[1],每1 000名儿童中约1名受到该病影响[2]。研究发现,导致JIA的抗核抗体和类风湿因子与颞下颌关节(temporomandibular joint,TMJ)受累明显相关[3-5],40%～96%的JIA可发展为颞下颌关节炎[6-11]。JIA可以导致单侧或双侧颞下颌关节炎[12],其导致的TMJ损伤和肌肉功能的变化会影响下颌骨的发育,出现颌面部疼痛、晨僵、咬合紊乱、张口受限、关节弹响、髁突和下颌骨活动范围减小,左右两侧关节明显不对称生长,进一步可引起关节损伤,并形成恶性循环[13-14]。其中下颌后缩、面部凸度增加、TMJ强直等为JIA患者颞下颌关节炎的主要颌面部表现,严重者可导致特征性的“鸟脸畸形”[13]。因此,如果没有及时适当的治疗,可能导致严重的运动障碍和颜面畸形,影响患者的身心健康,造成严重的社会经济负担并且消耗医疗保健资源。

目前JIA引起的颞下颌关节炎的治疗主要为物理治疗、药物治疗和功能性矫形治疗。物理治疗以理疗和运动疗法为主,改善效果较微弱。药物治疗包括全身药物(如氨甲蝶呤),以及关节内注射皮质类固醇(intra-articular injections of corticosteroids,IACS)的局部治疗[15]。临床应用中发现氨甲蝶呤有较严重的不良反应,如导致高转氨酶血症和胃肠道反应等[16];近来研究也发现IACS治疗后患者的下颌生长受损,21%的受试者TMJ有异位骨形成,下颌骨生长也不同程度的减缓[17]。功能性矫形治疗使用功能性矫治器,即肌激动器和垫矫治器[18]。研究表明,使用功能性矫治器进行牙颌面矫形治疗,可以改善JIA患者中双侧TMJ受累后出现的下颌后缩,并减轻疼痛[19],也可以减少单侧TMJ受累导致下颌骨不对称生长的情况[20]。近年来,关于使用功能性矫治器治疗JIA引起的颞下颌关节炎的研究逐渐增多,但有学者担心功能性矫治器使下颌前移的过程中会拉伤TMJ[21],功能性矫治器对JIA引起的颞下颌关节炎的确切疗效尚无统一认识[18]。目前,我国国内针对JIA引起的颞下颌关节炎的研究较少,国内外也尚未系统地评价功能性矫治器对JIA引起的颞下颌关节炎的临床疗效。故本研究拟通过meta分析,为临床应用功能性矫治器治疗JIA引起的颞下颌关节炎提供支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

于Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase、维普、万方、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)等进行电子检索。检索时限均为建库至2022年5月31日。同时,阅读纳入研究的参考文献列表以查找其他符合条件的文献。英文检索词:arthritis,juvenile;juvenile arthritis;juvenile idiopathic arthritis;juvenile chronic arthritis;stomatognathic system abnormalities;temporomandibular joint;temporomandibular joint disorders;orthodontic appliances,functional appliance。中文检索词:幼年特发性关节炎;颞下颌关节;颞下颌关节炎;功能性矫治器;功能性治疗。以PubMed为例,检索式为:(((((((arthritis,juvenile) OR (juvenile arthritis)) OR (juvenile idiopathic arthritis)) OR (juvenile chronic arthritis)) OR (stomatognathic system abnormalities))) AND ((temporomandibular joint) OR (temporomandibular joint disorders))) AND ((orthodontic appliances) OR (functional appliance))。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1研究类型

所有公开发表的前瞻性或回顾性队列研究、对照临床试验(CTs)、随机对照试验(RCTs)、横断面研究及病例对照研究,涵盖儿童和青少年年龄组。

1.2.2纳入标准

(1)研究对象:根据临床和影像学结果诊断为颞下颌关节炎的JIA患者。(2)干预措施:采用功能性矫治器治疗JIA引起的颞下颌关节炎,包括:肌激动器和牙合垫矫治器;对照组未使用功能性矫治器治疗。(3)纳入语言:中、英文。(4)文献类型:公开发表的一次文献、学位论文。

1.2.3排除标准

(1)系统综述、meta分析、病例报告、会议出版物和灰色文献;(2)缺乏对照组(即未用功能性矫治器治疗组)的文献;(3)干预前后TMJ相关参数描述不全的文献;(4)缺乏原始数据的文献;(5)重复发表或数据重复使用的文献。

1.2.4结局指标

(1)疼痛:记录干预前后患者下颌骨活动或静止时TMJ区或TMJ周围肌群不同程度的疼痛,统计疼痛缓解患者例数;(2)张口度(maximal mouth opening,MMO):患者张开嘴的上下中切牙之间的最大距离,统计干预前后的MMO平均值及其方差;(3)关节弹响:统计干预前后患者开口运动中有无弹响音、破碎音、摩擦音等病理性杂音。

1.3 文献筛选和资料提取

两名研究人员各自于上述数据库中筛选文献并交叉核对。若出现不一致,与第3名研究人员沟通协商后解决。在筛选文献时,首先阅读文献的题目及摘要,进行初步筛选,排除不符合纳入标准的文献,明确文献能否纳入本研究。同时,从纳入本研究的文献中提取出以下主要内容:(1)作者的基本信息,如国家、期刊发表时间等;(2)患者信息,如样本量、年龄范围等;(3)干预信息,如功能矫治器类型、随访时间及主要结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)评估最终纳入的队列研究质量[22],包含8个条目:(1)暴露队列的代表性;(2)非暴露队列的选择;(3)暴露资料的来源;(4)研究初始未发生结局事件;(5)基于设计或分析所得的队列可比性;(6)结局事件评估;(7)随访时间是否充足;(8)随访队列是否充足。采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)质量评分标准评估最终纳入的横断面研究质量[23],包含11个条目:(1)是否明确资料来源;(2)是否列出纳入及排除标准;(3)是否给出患者鉴别时间;(4)是否明确研究对象具有代表性;(5)评价者是否有主观判断;(6)是否描述为保证质量而进行的评估;(7)是否解释排除患者的理由;(8)是否描述控制混杂因素的措施;(9)是否阐述对丢失数据的处理;(10)是否总结应答率及数据收集的完整性;(11)如随访,是否查明患者的随访结果或不完整数据所占百分比。AHRQ评分标准中的11个项目中有2项(第7、11项)不适合本研究,故最高评分也为9分。由两名研究人员根据NOS和AHRQ量表的评分标准,分别对纳入的每篇文献进行评价。NOS和AHRQ量表评分判定标准均为:1～3分判为低质量,4～6分判为中等质量,7～9分判为高质量。若出现分歧,与第3名研究人员沟通协商后解决。

1.5 统计学处理

采用Revman5.4软件进行meta分析。为了判断纳入研究的异质性,将χ2检验与I2相结合进行分析。当P>0.1,I2≤50%时则纳入研究无异质性,或存在较小的异质性,采用固定效应模型;相反,若纳入研究存在异质性,则需要通过排除明显影响异质性因素的方式降低异质性后,再采用随机效应模型进行分析。若纳入研究存在明显的异质性,视情况使用敏感性、描述性或亚组分析。制作漏斗图评估发表偏倚。采用OR及其95%CI对二分类变量资料进行统计学分析,采用均数差(MD)及其95%CI对连续性变量资料进行统计学分析。根据Cochrane手册提出的指导方针,取检验水准为α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索过程及结果

根据检索式初筛出353篇文献,其中Web of Science 5篇、Cochrane Library 54篇、PubMed 50篇、Embase 242篇,阅读参考文献纳入2篇。根据这353篇文章的标题和摘要,去除重复文献后剩余160篇,193篇文献被排除。仔细阅读题目、摘要和全文复筛后,最终纳入文献10篇[20,24-32],筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的10篇[20,24-32]原始文献包括队列研究和横断面研究,研究时间为1991—2019年,共529例患者,年龄3.8～17.7岁。每项研究选择了16～72例JIA引起的颞下颌关节炎患者,纳入研究的基本特征见表1。10项[20,24-32]研究中所有JIA患者均接受全身免疫相关性治疗,其中8项[20,24-29,31]研究记录了疼痛缓解情况,6项[20,25,28-30,32]研究记录了MMO变化情况,4项[24-27]研究记录了关节弹响缓解情况,并非所有研究结果都包括疼痛缓解情况、MMO变化情况和关节弹响缓解情况。9篇[20,24-31]队列研究采用NOS评估偏倚风险,见表2。1篇[32]横断面研究采用AHRQ量表评估偏倚风险,除“评价者是否有主观判断”“是否阐述对丢失数据的处理”“是否总结应答率及数据收集的完整性”为否,其余条目均为是,总分为8分。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的NOS评分(分)

2.3 meta分析结果

2.3.1疼痛

共5项[20,24-27]研究统计了干预前后的疼痛患者例数,采用固定效应模型进行meta分析。结果显示:JIA引起的颞下颌关节炎患者使用功能矫治器明显缓解了疼痛(OR=0.24,95%CI:0.14～0.42,P<0.05),见表3。

表3 主要结局指标meta分析结果

2.3.2MMO

共3项[20,25,29]研究报道了干预前后的MMO变化,采用随机效应模型进行MMO的meta分析。结果显示:患者的MMO在功能性矫治器干预后明显增大(MD=11.73,95%CI:8.78～14.69,P<0.05),见表3。

2.3.3关节弹响

共4项[24-27]研究报道了功能性矫治器干预前后关节弹响例数,采用固定效应模型进行meta分析。结果显示:JIA引起的颞下颌关节炎患者使用功能矫治器治疗后关节弹响减轻(OR=0.32,95%CI:0.18～0.58,P<0.05),见表3。

2.4 敏感性分析与发表偏倚

本研究分析了功能性矫治器对JIA所致颞下颌关节炎引起的颌面部疼痛、张口受限、关节弹响的临床疗效。结果显示:除MMO(I2=83%)异质性较大外,其余异质性均较小(疼痛I2=0、关节弹响I2=23%)。根据Cochrane手册,疼痛及关节弹响的异质性可以接受,说明研究间的同质性较好,可信度较高。采用逐一剔除单个研究的方法,寻找MMO的异质性来源。发现当剔除STOUSTRUP[24]2014这项研究后,异质性发生了较大改变(I2=83%变为I2=0)。对功能性矫治器治疗JIA引起的颞下颌关节炎的疼痛及关节弹响事件绘制漏斗图,漏斗图基本对称,提示发表偏倚不明显,见图2、3。

图2 功能性矫治器对JIA引起的颞下颌关节炎疼痛疗效的漏斗图

图3 功能性矫治器对JIA引起的颞下颌关节炎关节弹响疗效的漏斗图

3 讨 论

过去20年里,功能性矫治器逐渐成为治疗JIA引起的颞下颌关节炎的重要矫形工具[33],其发挥作用的途径大致为:(1)在活跃的炎症期,通过牵拉髁突,保护TMJ免受关节表面滑膜炎的损伤;(2)在缓解期,通过肌肉拉伸改变TMJ不利的生长模式,以改善下颌后缩,使患者恢复正常的MMO,减轻TMJ运动时产生的疼痛和病理性杂音[27]。

目前大量体外研究表明,功能性循环拉伸应变通过降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)对软骨细胞的分解代谢作用来避免炎症损害[34-36],TABEIAN等[36]发现功能性矫治器的功能负荷会降低TMJ中TNF-α的分解代谢作用。在组织学水平上,VON BREMEN等[37]在实验模型中证实:使用功能性矫治器使颞下颌关节炎兔下颌前移时,85.7%的关节表现出了骨形成与骨吸收的平衡状态,而在没有使用功能性矫治器进行下颌前移的对照组中,60%的关节出现了更多的骨吸收。功能性矫治器能够支持TMJ正常生长和控制牙槽骨的发育[19,27,33],可以与JIA全身或局部治疗同时使用,也可以对牙颌面畸形和颞下颌关节炎的相关症状进行单一治疗[38]。

本研究结果表明:功能性矫治器能够缓解JIA引起的颞下颌关节炎的颌面部疼痛,改善MMO并减少TMJ的关节弹响。(1)疼痛缓解:纳入5项研究进行meta分析显示,JIA引起的颞下颌关节炎患者使用功能性矫治器后,疼痛明显减轻。其中,约33.3%(18/54)的患者疼痛完全消失[25],约72.7%(8/11)的患者可实现疼痛缓解[20]。功能性矫治器能够通过重新定位髁突,防止TMJ表面的高压,减轻颞下颌关节炎的颌面部疼痛[24]。(2)MMO:纳入3项研究进行meta分析发现,所有研究都显示在使用功能性矫治器后,MMO明显增大,这是因为功能性矫治器能够通过其在咬合平面上的支撑,逐渐增加后牙高度,改善不稳定的咬合及肌群痉挛,增加MMO[19]。(3)关节弹响:纳入4项研究进行meta分析结果显示,在接受功能性矫治器治疗后,患者关节弹响有一定改善,这是因为TMJ在治疗后解剖结构发生改变和重塑,减少了髁突平移的障碍,从而降低了弹响杂音[39]。

在纳入的研究中也发现,功能性矫治器在改善JIA患者颞下颌关节炎疼痛、晨僵、咀嚼困难等主观症状的同时,也相应地恢复了患者正常的颌面部轮廓,纠正了颜面畸形。在功能性矫治器的引导下,患者下颌骨向前和向上生长,改变了以往不利的生长模式[27,29]。面部垂直高度的增加和随之而来的下颌逆时针旋转改善了咬合,纠正了骨性Ⅱ类畸形,“鸟脸”外形随之消失[20,26-27,29]。在单侧颞下颌关节炎中应用功能性矫治器,在双侧髁突上提供不对称的牵引力量(患侧较大),可使双侧下颌骨生长发育更加协调,向患侧的偏斜明显减少[20,26,28-30]。

在JIA引起的颞下颌关节炎药物治疗中,氨甲蝶呤容易发生高转氨酶血症和胃肠道反应等不良反应[16];IACS容易导致JIA患者形成TMJ异位骨,且不能阻止骨畸形发展[17]。相较之下,功能性矫治器具有可逆性,且安全性高、成本低,为大多数口腔医生熟知,可操作性强,容易被患者及其家属接纳[40-41]。针对JIA引起的颞下颌关节炎,功能性矫治器可以取得良好的治疗效果[20,24-27,29],这与本研究的结果基本一致。

值得注意的是,JIA引起的颞下颌关节炎常起病隐匿,疼痛等症状经常只能通过询问其父母来间接评估,一些临床症状也可能会被抗风湿治疗所掩盖。因此,JIA患者的颞下颌关节炎确诊时往往已经出现了严重的骨损伤和颌面部畸形。故早期预防性使用功能性矫治器十分必要,可以预防因髁突发育不全和下颌骨生长变化引起的严重TMJ[27,42]。在急性炎症期,尤其是处于骨骼生长期时,功能性矫治器能防止畸形进一步加重和TMJ的功能损害,也能减轻疾病急性期的主观症状,而单靠药物治疗很难控制这些症状[27]。即使在没有处于骨骼生长期的患者中,功能性矫治器也具有重要的拦截治疗作用,可防止病情恶化[28]。

本meta分析具有一定的局限性,包括:(1)伦理委员会不允许选择JIA引起的颞下颌关节炎患者作为对照组,因为这样会剥夺患者的治疗机会,使其生活质量越来越差。迄今为止尚没有开展高质量的RCTs,故本mete分析纳入的研究为队列研究。(2)本次纳入的所有研究中,干预的参数缺乏标准化,随访时间差异较大,希望今后的研究中能够规范统一参数,使其更适应临床应用。(3)本研究纳入文献均为已发表文献,有选择性发表偏倚的可能。

综上所述,建议加强口腔医师与儿童风湿免疫学家的合作,对JIA患者定期进行临床检查,及时诊断JIA引起的颞下颌关节炎,并使用功能性矫治器进行早期干预,以提高整体治疗效果,使JIA患者康复后具有更好的美学形态和功能。但因受限于本研究纳入文献的质量及数量,可能会出现一定程度的偏倚,故需要更多高质量的研究来验证本研究结论。