地奥司明治疗腰椎间盘突出症疗效的Meta 分析

刘东京，郑先珍，梅艺文，陈立*

腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）是临床上引起腰部和腿部疼痛最常见的疾病之一，其临床表现为腰痛、下肢放射性疼痛、大小便功能障碍、运动和感觉功能缺失等。随着社会发展和生活节奏的加快，我国LDH 的发病率一直处于高水平，给患者带来了巨大的痛苦。LDH 的治疗手段主要有非手术治疗和手术治疗2 种，绝大多数LDH 患者首选非手术治疗［1-3］。目前，临床上非手术治疗的药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、脱水药、离子通道调节剂及改善微循环药等［4-5］。近年来，有研究发现地奥司明对LDH 具有一定的治疗作用［6-11］。然而，这些研究结果并不一致，且大多数为单中心研究。因此，本研究以临床目前广泛使用的甘露醇联合地塞米松的治疗方案为对照，采用Meta 分析的方法对地奥司明治疗LDH 的有效性进行系统评价，以期为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、Cochrane library、PubMed、Embase、Web of science 数据库，检索时间均从建库至2022 年6 月。中文检索词为“腰椎间盘突出症”“地奥司明”“甘露醇”“地塞米松”；英文检索词为“lumbar disc herniation”“diosmin”“mannitol”“dexamethasone”。 以万方数据库为例，具体检索策略为：“腰椎间盘突出症”；“地奥司明”；“甘露醇”或“地塞米松”；“腰椎间盘突出症”或“地奥司明”；“腰椎间盘突出症”或“甘露醇”；“腰椎间盘突出症”或“地塞米松”。

1.2 研究对象及分组

检索国内外公开发表的中英文随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不论实施盲法与否，患者性别、年龄及病程均不限定。试验组患者给予地奥司明治疗，对照组患者给予甘露醇+地塞米松治疗；两组患者用药均按照药品说明书用法用量进行治疗，均不联合其他药物治疗。

纳入标准：经影像学检查确诊为LDH 的非手术治疗者。

排除标准：①重复、数据不完整和无法获取全文的文献。②综述、会议记录。③动物实验。

结局指标：①视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）评分［12］。②日本骨科协会（Japanese orthopaedic association，JOA）评分［13］。③治疗总有效率［6］：总有效率（%）=（总病例数-无效病例数）/总病例数×100%。

1.3 数据提取与质量评价

按照研究设计事先拟定的纳入、排除标准和数据提取表，由2 位研究人员采用计算机独立筛选文献、提取数据后进行交叉查对，如有不同意见经过讨论达成一致或征求第3 位研究人员意见协助解决。针对纳入研究的偏倚风险，则采用Cochrane 协作网评价手册5.1.0 版［14］推荐的“Cochrane 偏倚风险评估”工具进行评估。

1.4 统计学方法

应用 RevMan 5.4 软件进行数据分析。分类变量资料采用相对危险度（RR）或优势比（OR）为效应指标，连续型变量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应指标均给出点估计值及95%可信区间（95%CI），检验水准α=0.05。采用χ2检验对纳入研究结果间的异质性进行分析，检验水准α=0.10，同时结合异质指数（I2）用以定量评估异质程度。假如各研究结果间无统计学异质性（P＞0.10，I2≤50%），Meta 分析则选用固定效应模型；假如各研究结果间存在统计学异质性（P≤0.10，I2＞50%），Meta 分析则选用随机效应模型。当各研究结果间的异质性明显，分析探讨其异质性来源，并对可能的异质性来源采用亚组分析进行处理。利用Stata 15 软件进行敏感性分析，即依次剔除单个研究后重新进行Meta 分析，评估剔除后的结果与原合并结果之间的差异。

2 结果

2.1 纳入文献基本信息

通过初检共收集到相关文献664 篇，经浏览标题摘要等引文信息和阅读文献全文逐层筛选后，最终纳入符合标准的RCT 有5 篇，涉及患者878 例。其中，试验组患者479 例，对照组患者399 例。文献筛选流程与结果见图1，纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息±s

表1 纳入文献基本信息±s

T：试验组；C：对照组；①：VAS 评分；②：JOA 评分；③：治疗总有效率

纳入研究性别（例）组别年龄（岁）病例数（例）干预措施用药时间（天）结局指标男性 女性喻景奕［6］，2018 10357T35.21±11.4280地奥司明0.9g，口服，bid 3①②③C37.64±10.5880甘露醇250ml，静脉滴注，bid + 地塞米松10mg，静脉滴注，qd 3孙喜龙等［7］，2018 3929T46.1±11.534地奥司明0.9g，口服，bid7①②③C46.6±11.234甘露醇250ml，静脉滴注，qd +地塞米松10mg，静脉滴注，qd 7曹锦等［8］，2014 14664T20～ 65115地奥司明0.9g，口服，tid10～20①③C20 ～ 6595甘露醇125ml，静脉滴注，bid + 地塞米松10mg，静脉滴注，qd 3王建国等［9］，2013 10694T18～72100地奥司明1.8g，口服，tid7～14①③C18～72100甘露醇250ml，静脉滴注，bid + 地塞米松10mg，静脉滴注，qd 3王银河等［10］，2012 121 119T17～76150地奥司明0.9g，口服，tid14③C17～7690甘露醇250ml，静脉滴注，bid+ 地塞米松10mg，静脉滴注，qd 3

图1 文献筛选流程与结果

2.2 质量评价结果

本研究纳入的5 项RCT 的方法学质量评价中（表2），王银河等［10］的研究未提供随机分组的具体方法；5 项RCT 研究均未提供分配隐藏方案，存在一定程度的选择偏倚风险；5 项研究均未提供双盲的实施方法，存在一定的实施偏倚风险。王银河等［10］的研究有预先说明的结局指标未报道，存在报告偏倚的风险较高。

表2 纳入文献质量评价

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 VAS 评分

4 项研究涉及VAS 评分［6-9］，各研究间进行异质性检验，结果显示具有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型进行Meta 分析（图2）。结果显示，试验组VAS 评分低于对照组，具有统计学差异［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］。根据地奥司明服药时间不同，分为用药初期（3 天）和用药时间≥7d，2 个亚组进一步行Meta 分析。结果显示，用药初期（3 天），试验组VAS 评分与对照组比较无统计学差异［MD=-0.12，95%CI（-1.32，1.07），P=0.84］；用药时间≥7d，试验组VAS 评分低于对照组，具有统计学差异［MD=-0.58，95%CI（-0.88，-0.28），P=0.0002］（表3）。采用Stata 15 软件对分析结果进行敏感性分析，结果显示剔除后的合并效应量均未发生明显改变，提示该研究结果基本可靠。

表3 不同服药时间VAS 评分的Meta 分析结果

图2 两组患者VAS 评分的Meta 分析森林图

2.3.2 JOA 评分

2 项研究涉及JOA 评分［6-7］，各研究间异质性检验结果显示具有统计学异质性（P=0.0009，I2=91%），故采用随机效应模型进行Meta 分析（图3）。Meta 分析结果显示，试验组JOA 评分高于对照组，具有统计学差异［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］。采用Stata 15 软件对分析结果进行敏感性分析，结果显示剔除后的合并效应量均未发生明显改变，提示该研究结果基本可靠。

图3 两组患者JOA 评分的Meta 分析森林图

2.3.3 治疗总有效率

5 项研究均报道了LDH 患者治疗后的治疗总有效率，各研究间异质性比较无统计学差异（P=0.17，I2=38%），故采用固定效应模型进行Meta 分析（图4）。Meta 分析结果显示，试验组治疗总有效率与对照组比较无统计学差异［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］。根据地奥司明服药时间不同，分为用药初期（3 天）和用药时间≥7d，2 个亚组进一步行Meta 分析。Meta 分析结果显示，用药初期（3 天），试验组治疗总有效率与对照组比较无统计学差异［RR=1.07，95%CI（0.95，1.21），P=0.24］；用药时间≥7d，试验组治疗总有效率与对照组比较无统计学差异［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05），P=0.82]（表4）。

表4 不同服药时间治疗总有效率的Meta 分析结果

图4 两组患者治疗总有效率的Meta 分析森林图

3 讨论

LDH 是脊柱外科的常见病和多发病，复发率较高。椎间盘是由髓核、纤维环和软骨板构成。退化和损伤的髓核从纤维环薄弱处或破裂处突出，突出物及其产生的化学物质刺激和（或）压迫神经根，会使受压的神经根充血、水肿，发生炎症变化和粘连等，产生以疼痛、腰腿麻木为主的一系列症状［4，15］。因此，在治疗LDH 中使用抗炎、脱水和改善微循环药物尤为重要。地奥司明又名香叶木苷、布桔苷，为7-位羟基连有双糖基的黄酮类药物，其作用机制包括增加静脉张力、增强红细胞流动、降低血液黏滞度，使毛细血管壁渗透能力正常化并增强其抵抗性，增加淋巴血管收缩能力；此外，地奥司明还能抑制白细胞活化和减少前列腺素、自由基等炎症介质释放，从而改善局部微循环，减轻神经根充血水肿，有助于消除受压迫神经根引起的炎性疼痛［16-21］。

本研究对地奥司明治疗LDH 的临床疗效进行了系统评价。Meta 分析结果提示，在VAS 评分方面，试验组低于对照组［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］，提示地奥司明用于治疗LDH 的镇痛效果优于甘露醇+地塞米松。在用药初期（3 天），两者的效果相当，但随着用药的进行，地奥司明的镇痛效果优于甘露醇+地塞米松。在JOA 评分方面，试验组高于对照组［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］，提示相比于甘露醇+地塞米松，地奥司明可较好地改善LDH 患者的腰椎功能。在治疗总有效率方面，试验组与对照组比较无统计学差异［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］，提示地奥司明治疗LDH 的治疗总有效率与甘露醇+地塞米松相当，且与用药时间无关。

综上所述，基于现有的临床证据提示，与甘露醇+地塞米松相比，地奥司明治疗LDH 的疗效较好，可降低LDH 患者VAS 评分与改善腰椎功能，且两者治疗总有效率相当。但本研究也存在一定的局限性：①纳入的原始研究的总样本量偏少，且整体质量较低。②只纳入了中文与英文研究，已发表的其他语种的研究报告未被统计，研究结果可能会有偏差。③纳入的一些原始研究的随机分组方法、分配方案隐藏和盲法实施不清楚，可能存在选择与实施偏倚。④纳入研究对治疗无效的评定标准不一致，不排除发表偏倚的可能性。未来尚需更多高质量、大样本的RCT 进一步验证地奥司明治疗LDH 的有效性。