CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗乳腺癌的破局和困局

叶松青

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其中HR+/HER2-亚型乳腺癌患者人群占比最多,约占全部乳腺癌的70%[1-2],对这类乳腺癌的治疗突破无疑具有重要的意义。传统的内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的治疗基石,近年来新出现的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为该类患者带来了新的选择,延长了晚期乳腺癌患者的生存时间,提升了患者生活质量。虽然CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已奠定了晚期乳腺癌一线及二线的标准治疗地位,但对特定人群以及不同的CDK4/6抑制剂间的临床差异未有明确结论[3-4]。而我们从CDK4/6抑制剂相关的大型研究中可以观察到不同的CDK4/6抑制剂的疗效及获益人群略有不同。如何制定不同人群的用药策略,展现出精准人群、精准用药的目的仍需要更多的临床研究探索。本文将结合临床研究进展详述CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的破局和困局。

1 CDK4/6抑制剂作用机制

CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白,细胞分裂从G期至S期,需要经过视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化,还需要通过CDK4/6对其进行修饰完成这个过程。如果这个途径中出现异常则会导致细胞异常增殖,并导致细胞癌变。CDK4/6抑制剂可防止Rb磷酸化,使G1细胞周期停滞,阻止细胞分裂[5],见图1。有很多肿瘤增长依赖CDK4/6,比如HR+/HER2-乳腺癌,CDK 4/6抑制剂的出现大大改善了内分泌型乳腺癌的治疗现状。

图1 CDK 4/6抑制剂的作用机制 CDK4/6:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6; cyclin D: 细胞周期蛋白D;Rb:视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白;E2F: E2F转录因子

2 CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌新辅助及辅助治疗中的应用

乳腺癌新辅助治疗的目的包括降期、保乳和获得体内药敏信息。需要新辅助治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者如果不适合化疗或者化疗不耐受的患者,可考虑新辅助内分泌治疗。NeoPAL研究(NCT02400567)是第一个评估AI联合CDK4/6i(来曲唑联合哌柏西利)对比化疗(5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)新辅助治疗早期、高危Luminal乳腺癌的Ⅱ期研究,其主要研究终点是肿瘤残留负荷(residual cancer burden,RCB),次要终点包括影响或临床评估的临床反应、安全性和PAM50与RCB的相关性等。研究结果表明来曲唑联合哌柏西利组与化疗组的RCB 0～1率分别为7.7%和15.7%,乳腺癌特异性生存率分别是17.6%和8.0%,病理完全缓解率(pathologic complete response,pCR)分别为3.8%和5.9%,且Ki-67表达水平在两组中均显著降低。该研究结果为新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的替代方案奠定了基础[6]。2022年1月,NeoPAL研究更新了总生存(overall survival,OS)结果,经过40.4个月的中位随访,两组间无进展生存(progression-free survival,PFS)(HR=1.01,95%CI:0.36～2.90,P>0.05)和无侵袭性疾病生存(invasive-disease free survival,iDFS)(HR=0.83,95%CI:0.31～2.23,P>0.05)未见明显差异[7-9],进一步证明HR+/HER2-乳腺癌新辅助内分泌治疗对比化疗疗效相当,安全性更优。CORALLEEN研究(NCT03248427)研究中瑞波西利联合来曲唑对比化疗(阿霉素联合环磷酰胺序贯紫杉醇)新辅助治疗早期、高危HR+/HER2-乳腺癌的Ⅱ期研究。研究结果与NeoPAL结果相似,瑞波西利联合来曲唑组和化疗组的RCB 0～1率相似(8%vs.11.8%),乳腺癌特异性生存率分别是22.4%和17.3%,且3/4级不良反应率更低(54.9%vs.69.2%)[10]。

HR+/HER2-早期乳腺癌手术达到tpCR较其他分子亚型患者低且即使达到tpCR后续依然面临肿瘤复发转移的风险,尤其是在术后3年左右会迎来复发高峰,因此早期乳腺癌亟需有效的术后辅助治疗手段。到目前为止,已有4项评价CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究(PALLAS,MonarchE、NATALEE和PENELOPE-B),但结果显示了不一致的临床获益。CDK4/6抑制剂在早期疾病背景中的作用仍存在争议,尤其是在低风险患者中,需要进行更长时间的随访验证CDK4/6抑制剂的临床获益[11-13]。

近期公布的多中心、随机、Ⅲ期临床研究NATALEE试验中,入组了ⅡA期(特定患者)、ⅡB期或Ⅲ期患者,不考虑淋巴结转移情况。瑞波西利的用药剂量为400 mg/d,相比其在晚期乳腺癌中的600 mg/d更低、安全性更好,研究达到主要研究终点[14]。MonarchE研究证实了阿贝西利联合内分泌治疗对比单纯内分泌辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的优效性,未来或将有更广泛的早期HR+/HER2-乳腺癌患者(包括淋巴结阴性伴高危因素)将从CDK4/6抑制剂辅助治疗中获益。

3 CDK4/6抑制剂治疗进展后的排兵布阵

CDK4/6抑制剂治疗进展后,针对不同的耐药机制,我们需要采取不同的应对策略。患者出现耐药的原因是多方面的,包括雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)表达缺失、细胞周期激酶/Cyclin E过度表达、其他信号通路的激活、肿瘤微环境的变化等[15]。目前并没有最佳的临床处理路径,PI3K/AKT/mTOR通路活化是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一。SOLAR-1研究证实,PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群是在接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗疾病进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的重要选择[16]。BYLieve研究也再次验证了alpelisib联合内分泌治疗相对于单纯的内分泌治疗,可以显著延长患者PFS。Ⅱ期FAKTION研究则探索了AKT抑制剂联合氟维司群用于经AI治疗出现进展的绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。数据表明,capivasertib+氟维司群相较于氟维司群单药可以显著改善患者的PFS[17]。Ⅲ期CAPItello-291研究纳入了60%以上经CDK4/6抑制剂治疗后进展的人群,结果证实capivasertib+氟维司群相较于氟维司群单药获得了显著的PFS改善[18],对于CDK4/6抑制剂经治的人群,PI3K抑制剂以及AKT抑制剂靶向治疗是可选策略之一,此外,换用HDAC抑制剂亦是一种有效方案。

ADC在CDK4/6抑制剂进展的患者中也进行了相关探索,成为这类人群重要的选择,TROPiCS-02研究提示戈沙妥珠单抗对于接受过二到四线化疗的、CDK4/6抑制剂经治的人群,PFS取得了显著性改善[19]。DESTINY-Breast04研究也入组了一部分CDK4/6抑制剂耐药的患者,旨在探索T-DXd在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效[20]。未来DESTINY-Breast06研究将对于内分泌治疗耐药后是否可以免除化疗、直接给予ADC类药物给出答案。新型口服ER降解剂在CDK4/6抑制剂进展后的ESR1突变患者中也显示出不错的疗效。

另外,CDK4/6抑制剂在疾病进展后是否可以跨线继续使用——仍在进一步探索,之前小样本研究对于哌柏西利在CDK4/6抑制剂后线治疗的应用给予了否定的答案,2022年SABCS大会上公布的PACE研究:探寻在应用CDK4/6抑制剂治疗疾病进展后应用氟维司群±哌柏西利的作用,并探讨添加PD-L1抑制剂的疗效,但PACE研究的PFS结果令人遗憾:CDK4/6抑制剂治疗后线再应用氟维司群+哌柏西利或氟维司群+哌柏西利+Avelumab的PFS均未见显著差异,OS结果同样折戟[21]。但瑞波西利的MAINTAIN研究显示在CDK4/6抑制剂治疗进展后,瑞波西利+氟维司群/依西美坦依然显著改善PFS,mPFS达5.29个月,与安慰剂相比延长了近一倍,值得注意的是该研究大多数患者既往使用的是哌柏西利,而既往使用瑞波西利的患者仅有14例,病例数较少[22]。那么,既往使用过瑞波西利的患者再挑战的疗效获益就有待进一步探索,对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的跨线治疗的数据相对有限,目前CDK4/6抑制剂跨线治疗尚未成为一个标准治疗方案,多项研究正在开展中,有待进一步研究结果验证,需探索哪类人群是CDK4/6抑制剂跨线治疗的真正获益人群,期待一些标志物探索研究数据。

当然化疗药物在临床实践中依然是CDK4/6抑制剂耐药部分患者不可或缺的治疗手段。CDK4/6抑制剂治疗进展后的诸多选择,临床需要考虑既往治疗情况、疾病进展情况、既往治疗获益具体情况等进行个体化治疗方案选择。随着研究数据的不断更新,相信将会在分层诊疗、精准人群、精准用药方向不断优化临床治疗策略。

4 高侵袭性的乳腺癌患者是否有更好的治疗选择

RIGHT Choice研究让我们从另外一个视角来看待CDK4/6抑制剂的突破性价值,该研究聚焦于高侵袭性(如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病)的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。在部分指南或者共识中,推荐这部分患者使用化疗或联合化疗,而该研究非常有勇气探索CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比研究者选择的联合化疗方案,瑞波西利联合内分泌治疗能够大幅度改善患者的PFS,PFS绝对延长超1年,患者的治疗体验感更好,相较于联合化疗,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅对于只有骨转移/肺转移等肿瘤负荷较低的患者,而且对于肿瘤负荷较高、进展较快的患者,也是可靠的可选的治疗选择,当然更适合那些HR表达较高的,内分泌治疗反应性较好的患者,RIGHT Choice有可能或正在改变我们的临床实践[23]。

5 绝经前患者治疗选择

绝经前激素受体阳性乳腺癌女性通常具有侵袭性肿瘤生物学特性,内脏转移发生率较高,生存期较短,即使采用更强效的治疗方案,年轻仍然是复发和死亡风险增高的独立危险因素,那是否如指南中所说“绝经前HR+患者行去势治疗后就可以参照绝经后患者的治疗选择”还未可知。

相比西方国家,中国绝经前乳腺癌患者比例更高,为60%,国外绝经前患者仅占到30%。且晚期患者比重更高,这类患者有自己独特的生物学行为,预后更差,同时绝经前乳腺癌患者往往是家庭和工作的中坚力量,在社会生活中扮演多个重要角色,对生育功能、卵巢保护、生活质量等方面的医疗及社会心理支持有着更高的要求。与接受治疗的绝经后乳腺癌患者相比,绝经前乳腺癌患者在多个领域的生活质量(QoL)相对下降最大。部分年轻患者更应引起临床重视。尽管目前一些关键的CDK4/6抑制剂研究试验包括了绝经前和绝经后女性,但涵盖的年轻乳腺癌患者比例其实较少,因而治疗选择相对有限。MONALEESA-7是目前第一项专门针对绝经前/围绝经期HR+/HER2-MBC的Ⅲ期试验,与安慰剂相比,加用瑞波西利显著改善了PFS期(HR:0.55;P<0.001)和OS期(HR:0.71;P=0.009),其中亚组分析中也可以看到更年轻人群(<40岁)从瑞波西利中其实获益更多[24]。DAWNA系列、PALOMA系列及monarch系列研究已经纳入绝经前人群,可通过亚组分析或专门针对绝经前人群的分析为绝经前人群的治疗提供借鉴[25-26]。绝经前的患者是否加上卵巢功能抑制剂之后就完全等同于绝经后的状态?包括机体的免疫功能状态等?仍然需要进一步探索,我们应更加关注绝经前乳腺癌患者,探索更加合适的针对年轻乳腺癌患者的治疗方案。

6 脑转移患者CDK4/6抑制剂的治疗现状与挑战

虽然HR+乳腺癌脑转移发生率较低,为10%～15%,低于三阴性及HER2阳性乳腺癌,但同样是临床治疗的难点,在基础研究方面,哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利都具有CNS活性,但血脑屏障通透性较差,限制了药物中枢神经系统的递送,但我们还是可以从一些研究中受到启发。阿贝西利在I期临床研究中发现有意义的一定浓度进入CNS,在随后进行的Ⅱ期研究中尽管观察到的抗肿瘤活性有限,仅5.2%的患者达到ORR,但38%的HR+/HER2-MBC患者显示脑转移病灶尺寸有所减小。在既往接受过大量治疗的伴继发性脑转移的HR+/HER2-MBC患者中,阿贝西利治疗后颅内临床获益率为24%[27-28]。同样在瑞波西利Ⅲb期CompLEEment-1研究共纳入51例CNS转移患者,在CNS转移亚组分析中显示,亚组患者的客观缓解率和临床获益率与总体人群一致,看到瑞波西利在脑转移治疗的有效性[29]。另外在哌柏西利RWS的脑转移患者中也观察到了显著的OS改善。

HR+脑转移患者除了药物治疗还可以选择性结合脑局部治疗如放疗、局部手术切除干预等共同提高疗效,当然随着新型ADC药物问世,包括T-DXd等在HR+脑转移应用,也将会有越来越多有效数据呈现,可能会成为主要的药物治疗手段。

7 总结

CDK4/6抑制剂最初是针对内分泌治疗耐药而研发的特异性靶向细胞周期蛋白的药物,然而随着研究深入,一系列与CDK4/6抑制剂相关的非典型效应陆续被发现,尤其是在HER2-/HR+乳腺癌中的疗效验证奠定了其在晚期激素受体阳性乳腺癌治疗中的基石地位。对于激素受体阳性乳腺癌,内分泌治疗在减少复发风险方面有着举足轻重的作用,贯穿着激素受体阳性乳腺癌患者从早期的新辅助治疗到术后辅助治疗以及复发解救治疗。国内外权威指南均指出,CDK4/6抑制剂的决策需要依据前线治疗方案进行制定。对于既往接受过化疗的患者,CDK4/6抑制剂的疗效是否会发生改变?不同内分泌治疗的线数和方案是否会影响CDK4/6抑制剂的疗效?对于内分泌治疗耐药的患者,如何选择CDK4/6抑制剂?在临床实践中,不可能对所有的患者都能使用标准诊疗路径进行诊治。通过观察CDK4/6抑制剂正在开展的临床研究及其整体布局,可以给予更多的临床提示,开创新的研究理念,为今后的临床实践提供助力。