中国男性乳房发育临床诊治专家共识

中国整形美容协会: 精准与数字医学分会;精准乳房整形专业委员会;中国康复医学会;健康管理专业委员会;乳腺健康管理学组

1 概述

2 流行病学及发病机制

2.1 新生儿及婴幼儿

65%～90%的新生儿发生GM,这可能是胎内雌激素、孕酮等持续作用的结果,脱离母体内环境后,激活丘脑-垂体-性腺(hypothalamus pituitary-gonadal, HPG)轴短暂导致雌激素和雄激素浓度失衡[8-10]。另一种机制是由于类固醇激素前体(注:胆固醇-类固醇-肾上腺皮质激素+性激素)转化为性类固醇的增加和新生儿促性腺激素的激增,它可以在出生后持续数周,乳头部位可有少量的分泌物,这种情况通常会在2～3周自行消退。

2.2 青少年

GM在青少年中的患病率在22%～69%之间[11-13]。在一项针对普通人群中19岁丹麦男性的横向研究中发现2.8%的人存在持续性青春期GM[14]。但当扩大被研究群体数目时,又发现持续性青春期GM发生率为10%[6,11,15]。在青春期早期,下丘脑垂体在夜间释放促性腺激素,并在清晨刺激睾丸产生睾丸激素。同时雌激素也会在一整天都是高水平。研究表明青春期GM男孩的雄激素与雌激素比例与未发生GM的男孩相比显著降低[12]。另研究显示,GM的皮肤成纤维细胞中芳香化酶活性增加。因此,青春期GM发生的机制可能是由于雄激素的产生减少或循环雄激素的芳香化增加,从而雌激素与雄激素的比值升高[16]。此外原发性小睾丸证(Klinefelter综合征)或部分雄激素不敏感综合征(androgen insensitirity syndrome,PAIS)导致的雄激素受体信号缺陷导致的低循环雄激素患者也会出现持续性青春期GM[17]。在青春期中期,此时性激素激增,患病率达最高[6,18-20],生长和青春期发育处于新生儿期以后的最高速率。一些青春期男孩经历间歇性GM[6]。在绝大多数病例中无法检测到潜在的内分泌疾病,可在6个月或更短时间内自行消退[2,13],也可能持续1～2年[11,21]。后者与最近的一项纵向研究一致,该研究中青春期GM的中位持续时间为1.9年,比此前所述的更长[6]。但是在实际临床观察中发现病情恢复的程度会根据临床分级有所不同,部分患者不能恢复正常。

2.3 成年

成年报告的GM患病率差异很大,36%～57%,部分原因是所采用的诊断标准不同,另一部分原因是研究人群的选择不同[5,22]。尸检的患病率为40%～55%[23]。约45%～50%的GM成年潜在病因是全身性疾病、医源性药物、肥胖和内分泌疾病,约50%～57%GM病因无法确定[5-6,22]。如果潜在原因治疗可行,根据规模和持续时间,GM可能会在一定程度上退化。如果持续时间超过1年,则可能发生纤维化和玻璃样化[2],即使除去致病因素也不可能消退[24-25]。

2.4 中老年

在60～80岁的男性中GM达峰值,虽然这种情况发生的确切机制尚未明确,但有证据表明,可能由于全身脂肪增加导致的周围芳香化酶活性提升,黄体生成素浓度相对升高,衰老男性血清睾酮浓度降低。研究发现肥胖个体的尿雌激素水平升高,并证明了脂肪组织中芳香化酶的表达增加。因此,就像肥胖导致的GM一样,老年GM患者可能部分是由于芳香化酶活性的增加,使得雄激素向雌激素的转化增加[26]。此外,不仅总脂肪量随着年龄的增长而增加,已经存在的脂肪组织中芳香化酶活性可能也会提升,进一步增加循环中的雌激素。男性的性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)随着年龄的增长而增加。由于SHBG与雌激素结合的亲和力低于睾酮,因此,老年肥胖男性的生物可利用雌二醇与生物可利用睾酮的比值可能会升高。老年患者可能会服用一种或多种与GM相关的药物。一项队列研究表明,80%的病例服用了与GM相关的药物[27]。总之,GM在衰老、肥胖的男性中发病率更高。

有研究报道,随访20年或更长时间,并未发现GM患者乳腺癌发病风险增高[28]。尽管流行病学研究显示Klinefelter综合征(XXY综合征,一种性染色体异常)与乳腺癌风险不一定有关,但GM患者比普通男性群体乳腺癌的发病风险高19.2倍[28]。

3 病因

GM有一半以上找不到确凿的病因,其中一些很常见,另一些则非常罕见[29]。Mieritz等[6]发现GM潜在原因的可能性随着年龄的增长而增加,约10%的患者中,可能存在一种以上的原因[29](表3)。导致GM的原因可归纳为4类:生理性、病理性、药物性[28]和特发性[30]。特发性GM全面临床检查未能发现导致性激素异常的潜在疾病,称为特发性GM,其中25%～57%激素水平正常。常见种类如下:①一过性内分泌紊乱,到诊时已恢复正常,是一个后遗症;②反复接触少量雌激素或雄激素拮抗剂;③内分泌紊乱程度较轻,当前无法检测出。未发现病因,或很大差异,是因为诊断标准的不同[28,31-33]。也有研究发现可能与环境有关[34]。类雌激素样化合物在环境中广泛存在,如烷基苯酚类、双酚类、邻苯二甲酐酸类、多氯联苯类物质及有机氯农药等。其主要以混合物形式存在,多种化合物综合作用为主,通过模拟人体内正常性激素的作用,影响人的生长发育[35]。详见表1、表2。

表1 生理性、病理性、特发性男性乳房发育的常见病因

表2 GM相关药物

表3 非药物滥用男性成年后首次出现男性乳房发育的原因

已有多种药物造成雌激素从球蛋白结合状态被置换或影响性激素的产生和代谢。通常报道很少,并且报告使用不同的定义和方法来诊断GM[36]。此外,通常不清楚是疾病本身、与疾病相关的个体因素、还是给药物的不良作用导致了GM。虽然与GM的关联很强,但其作用机制尚不清楚[37]。按证据级别将可能导致GM的药物分为3类[28],详见表2。

4 病理生理表现

GM的病理生理改变归因于雌雄激素比例失衡,原有雌激素与雄激素水平的比例只要偏向雌激素相对增高,GM即可发生。雄激素增多、雄激素减少、雄激素受体异常,雌激素增多尤其是芳香化酶增强后的雌激素增多或相对增多,均可造成GM;此外,高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL)时,黄体生成素(LH)相对抑制所致雄激素相对减少,且乳腺的PRL受体激活,促进了GM。高胰岛细胞样生长因子1(IGF-1)血症、生长激素腺瘤、青春期亦可导致GM。男性乳腺组织中含有雌激素受体和雄激素受体,雌激素与受体结合可促进乳腺腺管的增殖和发育,与其相反,雄激素与受体结合会抑制乳腺的生长和分化[38]。临床上经常看到同水平雌激素暴露的人群,只有部分发生GM,同一个体出现单侧乳房发育和局部乳房发育,可能是由乳房局部组织雌激素敏感度及雌、雄激素受体质与量的异常造成,目前尚缺乏全面系统的基础研究。组织病理学异常的乳腺组织也可分为两类不同的组织相,一种以腺管增生为主,提示病变较新,患病时间较短;另一种以腺管周围的基质增生为主,提示病变较陈旧,患病时间较长,与生理性或病理性分类无关[39]。

5 临床检查及评估

5.1 病史采集、体格检查、实验室检查(详见表4)

表4 GM诊断方法的建议

推荐等级说明:A为推荐;B为选择性推荐;C为不推荐。

5.2 影像学检查[40]

5.2.1 B超检查 是目前GM简单、便捷的检查方法,特别是B超的BI-RADS分类常用于男性乳房发育的常规检查。可检查到腺体组织和脂肪组织的厚度及范围,鉴别乳房肿块,指导临床分级和分型。但B超的特异性较差,对于部分病理性男性乳房的评估特异性较差。推荐等级A。

5.2.2 X线乳房摄影检查 用于GM合并肿块,鉴别乳房肿瘤;区分腺体及脂肪组织,帮助临床分级及分型。推荐等级B。

5.2.3 MRI成像 检测乳房腺体、脂肪比例,鉴别乳房其他疾病,指导分型及分期,是目前对乳房检查较精准的手段,因其价格较贵基层医院无此设备,限制应用。推荐等级B。

6 诊断及鉴别诊断

临床工作中主要采用体格检查、影像学检查(B超、钼靶、磁共振)、性激素检查、及病理检测进行诊断及鉴别诊断。

6.1 临床分型

6.1.1 腺体型 以乳腺腺体发育为主,在乳晕下摸到较硬的乳腺组织,底端游离(可以推动),腺体组织体积≥全部乳房体积的75%,成人此类型中乳腺肿瘤、男性生殖器肿瘤存在的风险增高[28,41],目前报告的数据差异很大,取决于入组病例的差异。特别注意此型单侧或局部发育患者的鉴别诊断,因此对此类患者应进行相关全面评估,必要时活检病理诊断,以免漏诊。

6.1.2 脂肪型 以脂肪组织发育为主,脂肪沉积常见于肥胖男子,外观上已达到女性乳房,腺体组织体积≤全部乳房体积的25%。

6.1.3 腺体脂肪混合型 腺体及脂肪组织均发育,腺体体积介于全部乳房体积的25%～75%。

6.2 临床分级

可参考的文献较多,但是报告的分级界限不清,概念模糊[7]。本共识依据乳房大小、形态、乳房下垂及乳头乳晕复合体的位置[42]按解剖学标志把GM分:Ⅰ级(轻度),Ⅱ级(中度),Ⅲ级(重度),Ⅳ级(极重度),如图1。

图1 临床分级图示 1A:正位,Ⅰ级(轻度);1B:侧位,Ⅰ级(轻度);1C:正位,Ⅱ级(中度);1D:侧位,Ⅱ级(中度);1E:正位,Ⅲ级(重度);1F:侧位,Ⅲ级(重度);1G:正位,Ⅳ级(极重度);;H:侧位,Ⅳ级(极重度)

Ⅰ级(轻度):发育乳房组织内侧没有达同侧胸骨旁线,外侧没有达到腋前线,不伴皮肤冗余,乳头乳晕复合体在正常位置。(见图1A,1B)。

Ⅱ级(中度):发育乳房组织内侧达同侧胸骨旁线,外侧没有超过腋前线,伴皮肤冗余,乳头乳晕复合体下垂但没有低于乳房下皱褶。(见图1C,1D)。

Ⅲ级(重度):发育乳房组织内侧达同侧胸骨旁线,外侧超过腋前线,未超过腋中线,伴明显皮肤冗余,乳头乳晕复合体低于乳房下皱褶,但是高于乳房的最低点。(见图1E,1F)。

Ⅳ级(极重度):发育乳房组织内侧达同侧胸骨旁线,外侧超过腋中线,乳头乳晕复合体低于乳房下皱褶,但未达到乳房最低点;乳头乳晕复合体就是乳房最低点。二者具备一项即可诊断为Ⅳ级。(见图1G,1H)。

7 预防

表2中药物的应用一定要在专科医师的指导下权衡利弊。在前列腺癌患者计划进行抗雄激素治疗时,预防性应用抗雌激素药物,首选他莫昔芬或低剂量的乳房放疗[28]。膳食营养均衡,强调体育锻炼,避免肥胖,避免饥饿性减肥后反弹,减少脂肪组织中芳香化酶的转化。避免或减少外源性雌激素摄入。

8 治疗

8.1 观察

8.1.1 生理性GM 新生儿期、幼儿期、青少年期是一种生理现象,可以观察。成年期GM的患者中激素检查结果皆正常的情况下,亦可观察,尤其是在近期发病的情况下[6,11,13]。另外对胸部外形没有美容需求,发育的乳房没有给患者造成心理负担亦可持续观察。

8.1.2 病理性GM 积极治疗原发病,待原发病治愈后重新评估乳房局部状况,评估后再决定。对于不能治愈的原发病(如遗传性)在相应专科医师配合下观察。

8.1.3 药物性GM 患者在专科医师的指导下结合原发病病情,权衡利弊,停药或减量,停药1年以上后再评估乳房局部情况,评估后再决定。

8.2 药物治疗

8.2.1 雌激素拮抗剂阻止雌激素对乳房的影响 选择性雌激素受体拮抗剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)(如他莫昔芬、氯米芬、拉索昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬),研究发现在特发性GM的治疗中获得部分疗效[43]。他莫昔芬是研究最多的SERMs,已用于青春期的GM,90%男孩获得疗效[44]。同样,在成年GM患者中,据报告他莫昔芬可使疼痛及压痛缓解和乳房缩小,但没有治愈[45-46]。对于原因尚未明确且仍有疼痛的GM患者,应排除其他疾病及合并症(如外伤、感染等),而不是使用SERMs进行治疗。随机对照试验(RCT)提供的关于使用SERMs治疗特发性GM的信息有限。在GM治疗中仅RCT(包括SERMs)未证明有任何获益[47]。根据这些结果,使用SERMs治疗GM是不合理的,他莫昔芬例外,因为他莫昔芬对于新近发病的GM伴有疼痛,他莫昔芬能迅速缓解疼痛。关于安全性问题,相关不良反应均为轻度,可自行消退。

8.2.2 服用雄激素 在证实男性激素缺乏的患者中有效,如果在性腺激素正常男性中服用,会增强向E2的芳构化,它可能使GM恶化[48-49],文献报告[50];使用非芳香化雄激素双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)治疗对少数患者也有效,尚缺乏相关RCT研究DHT治疗特发性GM的信息。

8.2.3 芳香化酶抑制剂,抑制雌激素生产 在芳香酶活性本身升高的罕见病例中,可考虑用AIs(阿那曲唑、来曲唑、睾丸内酯)治疗[26]。关于其疗效的证据很少,必须考虑AIs对骨代谢的长期不良影响[51-54]。在一项非对照试验中也研究了芳香化酶抑制剂睾丸内酯,具有良好的效果[52,54],但随机、双盲、安慰剂对照试验尚未证实其有效性。在另一项关于GM的研究中,阿那曲唑组和安慰剂组之间差异无统计学意义[51]。

关于GM药物管理到目前为止缺乏大量证据的经验性治疗。总体而言,所有这些药物的使用都得到非常低的证据支持,应向患者强调其益处和危害的不确定性[55]。即便取得临床疗效,停药后仍有部分反弹。提倡在有害因素清除和(或)潜在病理纠正后的密切观察等待,同时高度重视对明确证实雄激素缺乏患者的雄激素替代治疗。

8.3 中医中药治疗

男性乳房发育隶属于中医“乳疬”范畴。辨证论治:①肝气郁结证,治则:疏肝理气,化痰散结。②肾气亏虚证,治则:肾阳虚者,温肾壮阳;肾阴虚者,滋补肾阴。③痰凝血瘀证,治则:活血化瘀,行气散结。中药内服及中医外治(针灸、中药外敷)均取得一定疗效。总之,中医中药治疗证据等级缺乏对照研究,均来自病例报告[56-63]。

8.4 手术治疗

手术治疗是治愈本病的有效方法。手术的目的是恢复正常男性的胸部,去除患者的心理负担,重新恢复患者自信。告知患者及监护人手术可能带来的不良后果及不手术可能带来的不良后果,尊重患者的意愿,避免过度治疗。手术方法不是简单的皮下腺体切除,应融入整形美容及微创的理念及技术,多种技术联合应用[1,64-66]。重视乳头乳晕复合体的位置及功能保护,保护血管及神经,尤其是乳头乳晕复合体真皮下血管神经丛[67],以减少或避免术后并发症发生。

8.4.1 手术适应证 ①临床分级Ⅱ～Ⅳ级(中、重、极重度)的GM患者,患者及家属或监护人手术意愿强烈;②GM合并乳房肿瘤;③Ⅰ级(轻度)GM因心理负担影响患者的工作、生活,且患者及家属或监护人手术意愿强烈;④青少年因GM影响生活及学习,心理疏导无效,本人及监护人手术意愿强烈[68]。⑤可疑恶性变者。

8.4.2 手术禁忌证 ①药物性GM停用致病药物不超过1年,病理性GM去除病因不超过1年,特发性GM观察不超过1年;②年龄不满12周岁;③伴有其他疾病不适合外科手术;④胸壁存在感染灶;⑤精神状态不正常;⑥两性畸形对自己性别认知选择不明确。

8.4.3 手术方式[1,68-85]①吸脂+乳晕缘小切口皮下腺体、脂肪切除(推荐等级A);②完全腔镜或腔镜辅助吸脂、皮下腺体、脂肪切除(推荐等级A);③乳晕缘小切口皮下腺体、脂肪切除(推荐等级B):仅限于轻度(Ⅰ级)及腺体型;④吸脂+真空旋切(推荐等级B);⑤胸部切口皮下腺体、脂肪及冗余的皮肤切除(推荐等级B);仅限合并其他乳房疾病;⑥胸部切口全乳切除,推荐等级C;⑦人工智能机器人手术已探索应用[86]。

以上术式的临床应用现仍缺乏统一的标准流程,后续工作需要更多的临床研究提供证据,以制定规范的治疗指南。

8.4.4 术后并发症及不满意的原因

文献显示并发症发生率为3%～20%[1],常见有:切口皮缘坏死、出血、血肿、血青肿、表皮水泡、皮下积液、乳头乳晕区感觉异常、双侧不对称、感染、乳头乳晕坏死、乳糜瘘,局部皮肤凹陷、皱褶或冗余、切口愈合不良,瘢痕增生及挛缩[39,66,87-88]。其中部分并发症需要再次手术治疗。

不同的患者对自身的美容标准不同,造成患者对术后的美容效果满意度不同,在无瘢痕的前提下对于皮肤明显冗余的(Ⅲ,Ⅳ级)患者术后胸部皮肤冗余、皱褶及肥胖患者术后早期胸部凹陷难以避免。此时传统开放手术切除冗余的皮肤能恢复平胸,但胸部留有瘢痕。目前有经验的医师施术满意度可达90%[39]。常见的原因:①残留组织较多外形不满意;②肥胖患者术后胸壁皮肤凹陷;③乳房下垂患者术后皮肤冗余皱褶;④乳头乳晕复合体不对称;⑤乳头乳晕复合体感觉异常;⑥术后瘢痕形成及瘢痕挛缩。

9 争议

①由于SHBG浓度的变化,总T浓度低并不总是表示T缺乏。因此,除总T外,还应对SHBG进行测量,在不明确的情况下,应对游离睾酮进行评估。目前在男性中进行的游离睾酮和雌二醇免疫测定仍缺乏准确性,应谨慎解读结果。②关于E2等部分内分泌激素测定,液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法更准确,但是要根据医疗机构的实际情况选用。③仅根据单个激素是否在参考范围内,不足以得出激素紊乱的结论。例如,E2可能为正常高值,而T可能为正常低值,但E2-T比值升高。参考水平以人群为基础,没有明确的生物学阈值;如果对激素水平的评估仅仅基于它们是否“在”实验室参考范围之外,可能会忽略轻微但相关的变化。因此,应格外小心,这就是为什么建议进行广泛筛查,包括对其他器官系统的筛查,以提高诊断敏感性。④青春期GM是否需要诊断性检查。(推荐等级B)⑤婴幼儿GM是否需要诊断性检查。(推荐等级B)⑥仅对成人GM的患者进行全面诊断检查前提是排除雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,AAT)及滥用合成代谢雄激素(anabolic androgenic steroids,AAS)。但是值得注意:AAT或使用AAS不排除其他潜在的病理。激素水平全面评估要根据相关病史精准评估。激素评估的推荐在明显内分泌紊乱情况下进行。⑦在幼儿后青春期前年龄的男孩中应特别注意GM,这是一种少见的发现,病理性GM发生率高,警惕合并其他疾病,正常的激素波动无法预测,需要进行全面评估以排除潜在的病理。⑧环境污染物作为一个独立病因造成GM。

10 结语

GM是少见疾病,在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下,患者会有自发的簇集效应。目前对于本病有诊治经验的专家并不很多,高质量的临床研究证据亦不多。医学科学的不断创新,人们对美学及微创的需求越来越高,因此由多学科专家共同制定专家共识的必要性更加突出。GM治疗现仍缺乏统一的标准流程,后续工作需要更多的临床研究提供证据,以制定规范的治疗指南。