信号素4F在肿瘤相关疾病中的研究进展

岳志强 吴金柱

[摘要] 信号素（semaphorin，SEMA）是最大的轴突信号因子家族，是人体内环境的化学引诱剂，在心血管发育和免疫反应中发挥作用。第Ⅳ类SEMA是最大的跨膜亚类，其中SEMA4F参与神经系统发育，还可通过相关信号通路影响肿瘤的发生、发展，其表达水平与肿瘤预后密切相关。本文对SEMA4F在相关肿瘤疾病中的最新研究进展进行综述。

[关键词] 信号素4F；轴突；神经系统；肿瘤

[中图分类号] 739.4      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.033

信号素（semaphorin，SEMA）在神经系统表达广泛，参与轴突引导和神经系统发育；其还参与组织的形态发生、免疫反应及肿瘤的发生发展等过程[1-2]。SEMA含有一个SEMA结构域，具有7叶片的β-螺旋桨结构，其中含有受体结合及特异性的关键功能残基[3-5]。SEMA可影响神经元的迁移及胶质细胞前体的生长迁移并促进其分化[6]；是大脑回路的调节因子，参与免疫系统反应和心血管发育过程[7-8]。Raper等[9]研究认为，第Ⅳ类SEMA是最大的跨膜亚类。

SEMA4F位于2p13染色体。SEMA4F不仅在神经发育和成人大脑中广泛表达，亦在视神经、少突胶质细胞的迁移通路及婴儿出生后大脑少突胶质细胞亚群中表达[10-12]。Encinas等[12]研究发现，与其他SEMA不同，SEMA4F在发育胚胎中的表达水平较低，但在成年人中枢神经系统和肺中的表达水平较高。SEMA4F的受体是神经纤毛蛋白2，其被认为是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂[13-14]。Parrinello等[11]研究发现，第Ⅳ类SEMA的SEMA结构域旁有一个类似于免疫球蛋白的结构域及一个短胞内尾，其中包含脯氨酸丰富序列及SEMA4F磷酸化序列。该SEMA与中枢神经系统中的特定支架蛋白发生相互作用，是谷氨酸突觸神经元的SEMA[15]。研究表明，SEMA4F是视觉系统缺陷及阅读障碍的潜在基因[16]；SEMA4F可调控少突胶质细胞前体的生长、迁移并促进其分化[6]；SEMA4F通过调控Ras/Raf/ERK信号通路，参与施万细胞-轴突相互作用过程[11]；SEMA4F通过神经浸润及其他信号通路影响肿瘤的发展[17]。

1  SEMA4F与乳腺癌

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞到间质细胞的转化，可赋予细胞转移及侵袭能力，同时在发育过程中起关键作用，也参与组织愈合、器官纤维化及肿瘤的发生等过程[18]。Grelet等[19]研究发现，SEMA4F是Linc-RNA Platr18过表达自身调控最多的下游基因，也是肿瘤细胞EMT过程中调控最多的RNA之一。在小鼠神经母细胞成瘤研究中发现，Platr18/SEMA4F通过EMT诱导乳腺恶性肿瘤细胞轴突的产生；轴突数量与肿瘤进展相关，沉默Platr18/SEMA4F可降低乳腺癌转移至肺的发生率。研究发现，虽然SEMA4F的表达水平对肿瘤细胞的增殖及原发肿瘤的生长无显著影响，但SEMA4F的过表达会激发并影响肿瘤细胞的自主功能；如促进肿瘤细胞的神经轴突突起，从而影响肿瘤细胞的恶性程度[20-21]。Gabrovska等[22]研究推测，SEMA4F在乳腺癌中发挥促进增殖的作用，乳腺癌的恶性程度与其表达水平呈正相关。

2  SEMA4F与前列腺癌

神经浸润是肿瘤细胞包围神经的过程，肿瘤细胞会侵袭神经鞘[23-25]。前列腺恶性肿瘤细胞的侵袭和转移与神经/轴突的发生密切相关[24]。研究显示，SEMA4F过表达时，前列腺癌细胞的侵袭、迁移及趋化能力增强；SEMA4F通过增加轴突数量参与前列腺癌中神经浸润的形成，在前列腺癌细胞中SEMA4F的表达水平与神经密度及神经浸润程度呈正相关；SEMA4F可诱导前列腺癌中轴突的发生及神经浸润现象；SEMA4F的表达还与前列腺癌的精囊浸润及预后相关[24-25]。SEMA4F对非肿瘤性前列腺癌细胞的增殖及迁移有影响，推测其可能通过其他信号通路或神经网络影响非肿瘤性前列腺细胞的习性[24]。

3  SEMA4F与神经纤维瘤

Parrinello等[11]研究发现，SEMA4F是施万细胞与轴突相互作用的中介，Ras/Raf/ERK是其主要信号通路；当Ras信号通路被激活时，SEMA4F的表达水平下调，导致轴突接触抑制信号被解除，诱导施万细胞增殖，使施万细胞之间轴突解除，从而促进肿瘤的发生；而SEMA4F只参与恶性肿瘤中的ERK信号，从而导致SEMA4F表达量的下降；持续的ERK信号才能使SEMA4F的表达水平下调，促使施万细胞从轴突细胞中分离[6，11，26]。SEMA4F/Ras介导异型细胞–细胞接触，控制细胞增殖并抑制肿瘤的发生，为1型神经纤维瘤病的治疗提供新的思路，从而降低神经纤维瘤的发病率[26]。

4  SEMA4F与胶质母细胞瘤

SEMA4F可調节少突胶质细胞前体的生长迁移并加速其分化进程[17]。利用在三维胶原凝胶中培养视神经外植体来检测SEMA4F是否能影响少突胶质前体细胞的迁移[27]，结果表明少突胶质前体细胞自体表达的SEMA4F通过自分泌或旁分泌的方式来抑制细胞的迁移，但能刺激少突胶质前体细胞的分化进程[17]。Shergalis等[28]研究发现，SEMA4F的表达水平与胶质母细胞瘤患者生存期相关，其过表达导致生存曲线下移。通过SEMA4F的表达差异构建预后风险模型，发现其与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润程度呈正相关[29]。这为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供新的治疗策略。

5  小结

SEMA4F与神经系统相关疾病密切相关，同时对肿瘤的发生、发展过程具有促进作用，通过神经/轴突及其他信号通路影响肿瘤的发生、发展。但在同类的Ⅳ类SEMA中，已发现能促进肿瘤血管生成，SEMA4D已被证明在体外和体内发挥强大的促血管生成活性；对于SEMA4F在促进肿瘤血管方面、与肿瘤相关巨噬细胞的关系及在肿瘤细胞的免疫反应方面的研究仍需探讨。

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