基于数据挖掘分析第一、二届国医大师辨治肝胆病证的用药规律*

徐 琦，蔡铁如

（湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

肝胆病是中医临床的常见病，包括胁痛、鼓胀、黄疸、积聚。肝病常见精神抑郁、急躁易怒、胸胁少腹胀痛、眩晕、肢体震颤、手足抽搐，可并发月经不调、睾丸疼痛等症状；胆病多表现为口苦、黄疸、惊悸、胆怯等。肝胆同居中焦。肝为刚脏，主疏泄；胆附于肝，主通降。胆内藏之精汁乃肝之余气，依赖肝之疏泄而入，为“中精之府”。肝胆经络又因属络关系互为表里。故二者在功能上密切相关，病理上相互影响[1]。肝胆病证的基本病机为肝失疏泄，胆失通降，多治以疏肝解郁、和解少阳法、清泄胆火、利胆通腑法[2]。

2015年、2018年中国中医药出版社分别出版了第一、二届国医大师的专科专病用方经验系列书稿，收录了国医大师们丰富的有效验方。本研究运用古今医案云平台，通过数据挖掘技术，对第一、二届国医大师论治肝胆病证的处方进行整理，挖掘其用药特色及规律，以期更全面地领悟其丰富的学术思想和独特的用药经验，为临床防治肝胆病证提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究以《国医大师专科专病用方经验（第1辑）脾胃肝胆病分册》[3]和《国医大师专科专病用方经验（第2辑）脾胃肝胆病分册》[4]中载录的临证方药为研究对象，选取书中王绵之、邓铁涛、任继学、李今庸、晁恩祥等30位国医大师治疗肝胆病证（包括腹痛、胁痛、黄疸、积聚、鼓胀）的经验效方。

1.2 纳入标准 （1）内服方，且方药的组成、剂量、功效、主治疾病等记录完整；（2）所附验案中患者诊断明确，疗效评定为“有效”；（3）所附验案中的初诊方及与初诊方变化超过5味药物以上的复诊方；（4）剂型不限。

1.3 排除标准 （1）所附验案中患者虽以肝胆病为主诉求诊，但合并其他严重疾病，处方用药兼治其他疾病；（2）所附验案采用中西医结合治疗，则排除验案中出现的所有方药；（3）煎水代茶饮的处方；（4）少数民族医药的处方；（5）重复出现的处方。

1.4 数据处理

1.4.1 中药名称规范 参照《中华人民共和国药典·一部》[5]及《中药学》[6]，对处方涉及的中药名称进行统一规范。（1）中药别名规范为常用名，如：元胡、玄胡索规范为延胡索，苦楝子、金铃子规范为川楝子；（2）中药炮制前后药效差异大，分别录入，如：干姜和生姜，生柴胡与醋柴胡，生大黄和大黄炭；（3）同一药物因部位不一致导致药效差异大，分别录入，如藿香叶和藿香梗，当归尾和当归身。

1.4.2 数据录入与分析 采用中国中医科学院中医药信息研究所研发的古今医案云平台（http://www.yiankb.com），建立“国医大师治疗肝胆病证中药数据库”，由两人进行，确保数据完整、准确。运用软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”“统计分析”功能，依次对药物使用频数、分类及性味、归经进行统计，通过关联规则分析、聚类分析和复杂网络分析挖掘组方规律。

2 结 果

2.1 用药频数分析 共纳入中药处方207份，包含中药339味。在平台“方剂分析”界面，通过“药物频数”得到所有药物的累计使用频数为2 286，其中出现频数≥20的药物共27味。排名前5位的药物依次为柴胡、茯苓、茵陈、郁金、甘草。（见表1）

表1 用药频数≥20的药物统计

2.2 药物功效及性味、归经统计分析 药物功效累计出现频数为6 279，排前5位的药依次为清热解毒药、利胆退黄药、疏肝解郁药、安胎药、利水渗湿药。排前10位的药物功效见表2。

表2 药物功效分类统计

药性累计出现频数为2286，以微寒[552（24.15%）]、温[（546（23.88%）]、平[（496（21.70%）]为主，然后依次为寒[485（21.22%）]、微温[106（4.64%）]、凉[65（2.84%）]、热[23（1.01%）]、大热[11（0.48%）]、大寒[2（0.09%）]。（见图1）

图1 药物四气雷达图

药味累计出现频数为3 443，以苦[1 044（30.32%）]、甘[879（25.53%）]、辛[868（25.21%）]为主，其次为淡[200（5.81%）]、酸[195（5.66%）]、微苦[102（2.96%）]、咸[101（2.93%）]、微甘[38（1.10%）]、涩[14（0.41%）]、微咸[2（0.06%）]。（见图2）

图2 药物五味雷达图

药物归经累计出现频数为5 412，以脾经[1071（19.79%）]、肝经[977（18.05%）]、胃经[790（14.60%）]为主，其次为肺经[707（13.06%）]、心经[545（10.07%）]、肾经[407（7.52%）]、胆经[276（5.10%）]、膀胱经[203（3.75%）]、大肠经[182（3.36%）]、小肠经[115（2.12%）]、三焦经[94（1.74%）]、心包经[45（0.83%）]。（见图3）

图3 药物归经雷达图

2.3 中药配伍关联规则分析 对207份处方中的药物进行关联分析。设置参数：置信度≥0.5，支持度≥0.1，最终得到关联规则数据21条。以第1条白术与茯苓进行举例说明：白术、茯苓共现频数为50，当出现白术时，出现茯苓的概率是75%；白术和茯苓同时出现的处方占所有处方的比例为24%；“包含白术的处方中同时包含茯苓的概率”与“处方包含茯苓的概率”之比为2.02。提升度越高，表明药物间的正相关性越高，本研究中规则提升度均＞1，表示中药间均呈正相关，且均为有效规则。（见表3、图4）

图4 药物关联结果图

表3 高频药物关联规则分析结果

2.4 中药聚类分析 对27味高频中药进行聚类分析，聚类方法选择“最长距离法”，距离类型选择“欧式距离”，生成横向聚类图。选择欧氏距离=10，将药物聚为3类。（图5、见表4）

图5 高频用药聚类分析图

表4 聚类分析高频药物分组

2.5 中药复杂网络分析 通过古今医案云平台进行复杂网络分析，将边权重设置为＞25，提取核心组方为：柴胡、郁金、茯苓、白芍、白术、甘草、枳壳、茵陈、泽泻、黄芩、香附、当归。复杂网络分析图见表5、图6。

图6 复杂网络分析核心组方图

表5 复杂网络分析结果

3 讨 论

3.1 处方用药功效分析 国医大师诊治肝胆病证在治法上各有侧重，如：张镜人擅用实脾法治肝病，张学文治脾胃两虚之积聚注重活血化瘀、止血养阴，颜德馨治黄疸突出化瘀，李辅仁认为治疗鼓胀应以扶正为治疗关键。用药各具特色，如：颜德馨喜用犀角清热凉血解毒，苍术解郁燥湿；邓铁涛喜用金钱草、田基黄、黄皮树寄生、土茵陈等清利湿热药治黄疸；朱良春创退黄专药刘寄奴、豨莶草。本研究共纳入处方207份，包含中药339味，其中柴胡出现频数最高（86），其次为茯苓（77）、茵陈（72）、郁金（71）。柴胡入药首载于《神农本草经》，可行五脏六腑之气，散风、寒、水、湿、痰、瘀、热之邪，凡病须行气、散邪者皆可用之[7]。柴胡为临床治疗肝胆病证的常用药。经典柴胡剂小柴胡汤、大柴胡汤、柴胡桂枝汤、柴胡桂枝干姜汤、柴胡加龙骨牡蛎汤的主要证候群为胸胁苦满、胸中烦、腹中痛、胁下痞硬，发病部位在胸胁和心下[8]。国医大师张志远认为柴胡具有双向性，轻则升，重则降，作用主要体现在“散”上，且柴胡配伍黄芩“散郁热”，配伍白芍“散郁结”。张志远主要利用其开泄、祛火、解毒、疏利的功效治疗肝胆病证[9-10]。茯苓和茵陈均为利水渗湿药。茯苓味甘淡、性平，归心、肺、脾、肾经，可利水渗湿，健脾和胃，宁心安神；茵陈味苦辛、性微寒，归脾、胃、肝、胆经，可清泄肝胆郁热，为治黄疸专药。两者临床多配伍栀子、黄柏、大黄，主治湿热阳黄证。由茵陈为主药组方的茵陈蒿汤，是古代治疗阳黄的专用方，在现代临床广泛用于各种急慢性肝病、肝硬化、胆汁淤积性肝病、胆道系统疾病[11]。郁金味辛苦、性寒，归肝、心、肺经。辛则能散能行，故可行气行血；苦则能泄能坚，故可清泻火热，降泄气逆。临床取其宣气解郁、疏透散达之力用于治疗胸腹胁肋诸痛、胆石症、黄疸等疾病，同时临证多配伍柴胡、黄芩疏肝理气，行气解郁，或配伍吴茱萸、柴胡、厚朴等行气止痛[12]。

27味高频药物中以补虚药为主。补虚药中茯苓、白术皆以健脾利水见长，当归、白芍养血柔肝，党参、甘草健脾扶土，可见国医大师诊治肝胆病证注重肝脾同治。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》载：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”[13]肝的疏泄功能太过与不及皆影响脾胃的运化功能。因此，肝病从脾论治，不但是防止肝病病情发展及变化的积极措施，也是治疗肝病的有效方法。国医大师徐经世认为，肝胆脾胃四者之间生理相用、病理相因，临床上出现肝胆脾胃四者同病的状况甚为常见，故其针对肝胆病证提出以“肝胆郁热，脾胃虚寒”病机理论来指导临床用药，多能取效[14]。国医大师周仲瑛认为肝脾两虚是肝胆病证的关键，强调脾在治肝中的重要性[15]。

寒可清热，苦能燥湿，甘可补益，辛能发散。纳入的339味中药药性以微寒为主，温、平次之；药味以苦为主，甘、辛次之。清热解毒药、利胆退黄药、疏肝解郁药为治疗肝胆病证的常用药类。肝主疏泄，调畅气血。肝病的病机主要表现在肝气的疏泄功能太过或不及，肝血濡养功能的减退，故肝病多实，多气滞，多郁火。治疗肝病宜疏肝理气，清肝泻火，着重祛邪。胆附于肝，禀春木之气，其性刚直。胆病在病理上主要表现为胆汁的分泌排泄障碍及胆虚不宁、决断能力降低等方面。其病多实，多气郁，多结石，治宜理气，利胆，排石。胆汁的正常排泄依靠肝的疏泄功能。胆汁生成、分泌、排泄异常是肝失疏泄所致病证变化的重要体现，也是胆汁郁结、瘀阻伤肝的重要原因，故肝胆同病易发肝胆气郁、肝胆湿热等证，治宜清热利湿，疏肝利胆。综上，国医大师治疗肝胆病证，在注重健脾疏肝理气的基础上，常根据湿热、瘀血等兼证的不同，选用清热药、活血化瘀药、利水渗湿药。

3.2 高频药物关联配伍及复杂网络结果分析 药物关联分析得到关联规则数据21条，结果提示临床用药注重白术、茯苓、柴胡、白芍、郁金、甘草、枳壳、泽泻等药物之间的配伍。白术-茯苓（补虚药-利水渗湿药）、茯苓-白术（利水渗湿药-补虚药）、柴胡-白芍（解表药-补虚药）、白芍-柴胡（补虚药-解表药）、郁金-柴胡（活血化瘀药-解表药）、柴胡-郁金（解表药-活血化瘀药）是关联度排名前6位的组合。白术-茯苓药对是常用的健脾除湿药对。二者一渗一燥，通过相须配伍增强健脾祛湿的功效，以治脾虚水湿内停所致各种病证[16]。柴胡-白芍药对是解表达邪、疏肝解郁的基础药对。二药合用，散收相使，气血同养，疏柔相济，谨守肝经之病机。现代药理研究表明，白芍-柴胡药对具有解毒抗炎、保肝等药理作用，可减少肝组织病变，维持血液系统平衡，并起到抗氧化应激损伤和抗炎症损伤作用[17]。郁金入肝经血分，为血中气药，行气解郁，凉血活血；柴胡入肝经气分，行气疏肝，尤善除中焦气机郁滞。二者配伍可疏肝解郁，行气活血，凉血止痛，清利肝胆。郁金水煎液单用不具有抗肝癌的作用，但郁金与柴胡合煎后，可增强柴胡抑制肝癌细胞生长的作用[18]。

聚类分析将高频药物聚为3类，关联到的方剂主要有柴胡疏肝散、当归白术汤、升阳益胃汤、逍遥散、龙胆泻肝汤、芍药汤等。第1类3味药物为当归白术汤（《三因极一病证方论》）的主药，主治酒疸发黄，心下坚满，肢体沉重，不能饮食，小便赤黄，脉弦而涩。第2类药物与第1类药物相合为逍遥散组方。逍遥散为肝郁血虚、脾失健运之证而设。肝藏血，主疏泄，体阴用阳。若七情郁结，肝失条达，或阴血暗耗，或生化之源不足，致肝体失养，皆可使肝气横逆，胁痛、头痛、目眩等症随之而起。《灵枢·平人绝谷》载：“故神者，水谷之精气也。”[19]神疲食少，脾虚运化无力，统血无权，肝郁血虚则疏泄不利。此时疏肝解郁，固然是当务之急，而养血柔肝，亦是不可偏废之法。逍遥散疏肝解郁，健脾和营，可达气血两调、肝脾同治之功，使肝郁得疏、血虚得养、脾虚得复。临床研究显示，逍遥散及其加减方广泛应用于治疗慢性肝病、肝硬化、肝纤维化等疾病，其作用机制包括清除自由基、抑制脂质过氧化、促进肝细胞再生、免疫调节等[20-23]。第2类药物与第3类药物中陈皮、党参、泽泻、木香、厚朴可组方为柴胡疏肝散。该方主治病证以肝郁气滞为关键病机。柴胡疏肝散可疏肝理气，活血止痛[24]，广泛应用于治疗消化系统疾病，如功能性消化不良[25]、胆石症[26]、非酒精性脂肪肝[27]、肝硬化腹水[28]等。

4 结 论

第一、二届国医大师治疗肝胆病证临床用药注重顾护脾胃的特点，彰显了“未病先防，已病防变”的临证思想。第一、二届国医大师治疗肝胆病证多选用补虚药和理气药，并根据湿热、瘀血等不同兼夹证配伍清热药、活血化瘀药、利水渗湿药；常用健脾祛湿药物组合为白术-茯苓，疏肝解郁药物组合为柴胡-白芍，清肝利胆药物组合为郁金-柴胡；基础组方为白术、茯苓、白芍、柴胡、郁金、甘草、枳壳、茵陈、泽泻、黄芩、香附、当归。