泻心汤类经方治疗肿瘤的临床研究进展*

金敬云，孙明瑜，刘宁宁

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.上海中医药大学，上海 201203；3.上海中医药大学曙光医院肝病研究所/教育部肝肾疾病重点实验室，上海 201203）

作为一种难治性疾病，恶性肿瘤对人类的健康和生存质量造成了严重的影响，到2020年，全球约有1 000万人因恶性肿瘤去世，癌症成为100多个国家居民70岁之前死亡的主要原因[1]。如今，肿瘤的临床治疗步入了综合治疗阶段，而中医治疗作为其中不可或缺的关键环节，具有独特的治疗优势。中医学认为，恶性肿瘤属“癥瘕”“积聚”范畴，是多种因素交互错杂而生成的疾病，对于肿瘤的病机不同医家有不同的理解和认识，而寒热错杂是肿瘤发生发展过程中的重要病机之一。基于《黄帝内经》中的相关论述，张仲景于《伤寒论》中确立了“寒热并用”的理论，撰著了多种寒热并用的方剂。泻心汤类方剂作为经方中寒热并用的代表方剂，在肿瘤治疗的临床实践中疗效显著。现将近年来泻心汤类经方治疗肿瘤的临床研究进展综述如下。

1 寒热错杂与肿瘤的关系

肿瘤最早可以追溯到《黄帝内经》中的“积之所生，得寒乃生，厥乃成积”，说明肿瘤性疾病跟寒邪有密切的联系。“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”自身正气虚损，寒邪趁虚而入，郁闭气机，气郁又化火，病程迁延日久，往往会发展成寒热错杂之证。张景岳在“阳化气，阴成形”的基础上，结合阴阳理论进一步提出“阳动而散，故化气；阴静而凝，故成形”的观点，即机体阴阳失调，阳虚不能化气，津液停聚、血行不畅而形成痰瘀等病理产物，日久致瘤。王清任提出“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”，认为寒热是肿块形成过程中的重要影响因素。寒邪伤阳，阳不化气，不能运化水液，产生痰饮等病理产物，血得寒则凝、得温则行，阳虚则血液运行不畅，致血瘀；热邪伤及血脉，迫血妄行，血溢脉外则为瘀血，积聚日久，形成瘤块。

现代医家认为恶性肿瘤的形成与寒热错杂关系密切。王三虎[2]结合临床提出了“寒热胶结致癌论”，认为肿瘤患者在饮食偏嗜、情志失调等多种因素的作用下，迁延难愈，多发展为寒热错杂之证，而痰、瘀等有形之邪可与寒热相互作用，久积化毒，以致肿瘤形成，治疗上应以寒热并用为主。黄金昶等[3]认为肿瘤具有寒热属性，而部位及病理类型的不同可导致肿瘤患者寒热偏盛的不同；化疗、靶向药物也具有寒热属性，可根据药物治疗的部位、产生的不良反应等进行寒热的分类。“寒者热之，热者寒之”，故对于不同寒热属性的肿瘤，可使用相反属性的化疗和靶向药物治疗以获得更好的治疗效果。故恶性肿瘤的本质为阴阳失衡、寒热错杂，治病必求于本，因此寒热并用、辛开苦降之法应贯穿肿瘤辨治的始终，并根据患者的临床症状对症施治。

此外，放化疗是恶性肿瘤的主要治疗方式，在损伤肿瘤细胞的同时也会对机体正常细胞产生一定的影响，其在中医学中属于“火热邪毒”的范畴[4]，热毒内盛于体内，或热灼津液，或耗伤气血，损伤脾胃，以致脾阳虚弱或胃阴亏虚，脾胃虚弱，土虚木乘，肝气横逆犯胃或肝脾不调，最终导致脏腑功能紊乱，阴阳平衡失调而出现寒热错杂之证，如口干口苦、嗳气、心烦伴畏寒、双下肢冰凉、脘腹冷痛。因此，寒热错杂是恶性肿瘤发生的重要病机，故在临床治疗过程中，应以寒热并用为主，同时配以扶助正气之法辨证施治。

2 中医学对寒热并用法的认识

寒热并用法是指在同一方剂中寒凉药物与温热药物同时使用，借助药物各自的性味、归经及功用，通过合理的配伍治疗寒热错杂的疾病。《黄帝内经》中最早有寒热并用法的相关阐释，是“寒者热之，热者寒之”等思想的升华和总结[5]。而张仲景结合《黄帝内经》中“寒热并用”的相关理论，并联系临床实践，创制了泻心汤类方为代表的诸多寒热并用方。

肿瘤发生发展之病机错综复杂，而寒与热的变化发展也多错综复杂，主要表现在部位、真假及偏盛的不同，如上热下寒或上寒下热，寒轻热重或热轻寒重，或寒热势均。故临床治疗肿瘤应依据寒热的部位、真假及偏盛的不同，调整寒凉与温热属性药物的剂量、用法，合理配伍，对症治疗。

半夏泻心汤、生姜泻心汤、甘草泻心汤、黄连汤及旋覆代赭汤作为泻心汤类经方代表，选用辛温之半夏、生姜、干姜、旋覆花温胃散结，苦寒之黄芩、黄连、代赭石泄热降逆，寒热并用，辛开苦降，补虚泻实（见图1），被广泛应用于各类胃肠道疾病及其他杂症。现代医家结合恶性肿瘤的寒热错杂病机特点，选用泻心汤类经方应用于临床取得了显著的疗效，且大量的临床研究[6-10]也表明，泻心汤类经方治疗肿瘤，不仅可以明显改善肿瘤患者的临床症状及术后正气不足的状态，还能有效减轻各种不良反应，抑制肿瘤的生长，改善生存质量。本文就泻心汤类代表经方的组分及临床应用进行总结。

图1 泻心汤类经方“辛开苦降”图

3 泻心汤类经方治疗恶性肿瘤的临床研究进展

3.1 半夏泻心汤 《伤寒论》记载：“但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤。”《金匮要略》又有“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之”的论述。“心下”指脾胃。《医方概要》曰：“泻心，实泻胃中寒热不和之邪耳。”本方证的病机为少阳误下，伤及脾胃，而脾为阴土，胃为阳土，脾宜升则健，胃宜降则和，脾寒胃热，升清降浊功能失常，寒热互结于中焦，属虚实寒热夹杂之证，临床表现以“呕”“痞”“泻”为主症。治疗上则以和中降逆消痞为原则，故方中以半夏为君药，止呕降逆散痞。临床上广泛用于胃溃疡、慢性胃炎等胃肠道疾病的治疗[11]。而肿瘤患者自身机体脏腑功能虚损，长期的放化疗在发挥治疗作用的同时，也致使人体正气受损，中焦脾胃功能受伤，气机斡旋失司而产生胃脘胀痛、纳呆、反酸、腹泻等不良反应。患者往往由于难以忍受副反应而中断治疗，而使用半夏泻心汤调和脾胃，缓解不良反应，可以提高患者的依从性。研究表明，半夏泻心汤不仅能有效缓解化疗引起的恶心呕吐等消化道反应[12-14]、骨髓抑制反应[15]、外周神经毒性[16]，减少不良反应，提高患者的化疗完成率[17]，改善患者的生存质量，还可降低肿瘤患者的血清癌胚抗原（CEA）水平[18]，缩小肿瘤[19]，延长生存期。

迟发性腹泻也是化疗患者常见的不良反应，半夏泻心汤颗粒剂和水煎剂可有效缓解化疗药物所致的迟发性腹泻[20-21]。阿片类药物相关性便秘是多数癌痛患者应用阿片类药物后出现的症状，其通常在治疗的整个过程中持续存在。张文思[22]发现半夏泻心汤可有效改善口服阿片类药物的癌痛患者便秘及腹痛、腹胀等伴随症状。胆汁反流性胃炎是胃癌患者术后常见的不良反应，主要表现为腹胀痛、口苦、反酸、烧心。研究[23-24]表明半夏泻心汤可有效缓解胆汁反流性胃炎的临床症状。慢性萎缩性胃炎长期失治可发展为肿瘤，故多被认为是胃癌的癌前病变，研究[25-26]表明应用半夏泻心汤治疗后慢性萎缩性胃炎癌前病变患者腹胀痛、痞满、反酸等症状明显改善，且致癌基因Cyclin D1的表达明显降低，抑癌基因PTEN的水平明显升高。

3.2 生姜泻心汤 《伤寒论》记载：“伤寒，汗出解之后，胃中不和，心下痞硬，干噫食臭，胁下有水气，腹中雷鸣下利者，生姜泻心汤主之。”本方证的病机为素体脾虚，内有水气，伤寒发汗后余邪乘虚入里化热，水热互结，加之脾胃虚弱，运化功能减弱，食滞肠胃而成痞。相较于半夏泻心汤，本方证侧重于水热互结之痞兼夹食滞，临床表现以“痞”“干噫食臭”“腹中雷鸣”“下利”为主症。治疗上以和胃散水消痞为原则，本方为半夏泻心汤加生姜四两而减干姜二两变化而来。方中重用生姜为君药，借其辛温之性以和胃止呕，消散水气。临床上多用于治疗各类腹泻[27]、肠易激综合征[28]、溃疡性结肠炎[29]等以泄泻为主要临床表现的疾病。研究表明，应用生姜泻心汤可有效预防化疗后呕吐反应[30]，显著缓解腹泻、便秘等胃肠道反应[31]。伊立替康作为胃癌、肺癌的常用化疗药物，常可引起迟发性腹泻。郝志晔[32]应用生姜泻心汤治疗伊立替康所致的迟发性腹泻，发现其疗效与UGT1基因的多态性具有相关性；而邓海燕[33]发现生姜泻心汤不仅可明显降低伊立替康引起的迟发性腹泻的发生率，还可上调T细胞亚群水平，提高机体的免疫功能。

3.3 甘草泻心汤 《伤寒论》记载：“伤寒中风，医反下之，其人下利日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞硬而满，干呕，心烦不得安。医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚。此非结热，但以胃中虚，客气上逆，故使硬也，甘草泻心汤主之。”本方证的病机为多次误治后，脾胃虚甚，不能运化水谷，外邪乘虚入里，水热互结而成虚痞。临床表现以“痞”“完谷不化”“心烦不得安”“腹中雷鸣”“下利”为主症，治疗上以和胃补中消痞为原则。本方为半夏泻心汤加重炙甘草用量而成，重用炙甘草以补益脾胃，温中补虚。另外，《金匮要略》中又有甘草泻心汤论治狐惑病的记载。该病为伤寒之后，感受湿热邪毒、虫毒，加上情志失调[34]，为寒热错杂、水饮瘀血互结于上下焦之证。方中配伍苦寒药以清热解毒，辛温药以助脾升清。临床上用于治疗口腔溃疡、消化性溃疡、溃疡性结肠炎及白塞综合征等疾病[35]。而肿瘤患者在临床治疗的过程中，可出现与“心下痞”“狐惑病”症状相似的不良反应，常见的有放射性恶心呕吐、脘腹胀满等消化道反应及口腔溃疡等。研究表明，甘草泻心汤不仅能有效改善患者化疗相关性的腹泻症状[36]和化疗后的消化道反应[37]，还能缓解患者介入术后呕吐的症状，减轻体质量下降的程度，降低血清甲胎蛋白（AFP）的水平[38]。

肿瘤患者接受放化疗后常常出现口腔局部溃疡，主要表现为口腔黏膜的损坏，如口舌红肿热痛等。研究[39-42]表明，雾化吸入、含漱和口服甘草泻心汤治疗放疗后出现口腔溃疡者均可获得显著的疗效，不仅有效改善了口腔黏膜的损伤，缓解了患者的疼痛，血清IL-2的水平也有所降低。另外，刘天赐[43]应用甘草泻心汤治疗癌因性疲乏患者后，发现患者的疲乏状态及气短、便秘等症状均改善，且治疗时间越长疗效越显著。

3.4 旋覆代赭汤 《伤寒论》记载：“心下痞硬，噫气不除者，旋覆代赭汤主之。”旋覆代赭汤归属于泻心汤类方的范畴[44]，为生姜泻心汤加旋覆花、代赭石，减干姜、黄芩、黄连而成。本方证的病机为脾胃虚弱，土虚木乘，痰饮内生，加之胃气虚而不降，最终形成胃虚痰阻气逆之证。临床表现以“痞”“噫气”为主症，且其“噫气”既无“食臭”又无“下利”。方中半夏性味辛温以降逆止呕，咸温之旋覆花配伍苦寒之代赭石以平气降逆。全方诸药寒热并用，共奏降逆止呕、益气和胃之功。临床主要应用于消化系统疾病（如呃逆、胃食管反流病等[45]）及肿瘤患者化疗所致恶心呕吐的治疗。研究[46-47]显示，旋覆代赭汤可显著缓解肿瘤患者化疗期的消化道反应。旋覆代赭汤联合针刺可促进肿瘤术后胃瘫患者的恢复，改善患者的胃肠功能[48-49]。

外分泌功能不全是胰腺癌术后患者常见的不良反应之一，以腹痛腹胀、食欲不振为主要表现。临床研究发现，胰腺癌术后患者予旋覆代赭汤治疗后，患者的食欲改善，消化不良、腹胀等胃肠道反应明显缓解[50]。肿瘤患者术后常引发反流性食管炎，主要表现为反酸、烧心，进食后加重，对患者的生活质量造成了较大的影响。中医学认为，其病机关键在于脾气虚损，胃气上逆。研究[51-52]表明，旋覆代赭汤可有效改善肿瘤患者术后反流性食管炎的相关症状，促进炎症的愈合。

3.5 黄连汤“伤寒，胸中有热，胃中有邪气，腹中痛，欲呕吐者，黄连汤主之。”黄连汤为治疗上热下寒的主方，属于泻心汤类方[44]，为半夏泻心汤去黄芩加桂枝而成。本方证的病机为素体寒热偏盛，感受外邪后，邪气入里后随体质转变，从化为上热下寒之证[53]。临床表现以腹痛、呕吐为主。方中以苦寒之黄连为君清泄胸中之热，辅以干姜、桂枝性温以祛寒。全方寒热并用以清上温下，和胃降逆。黄连汤临床上多用于胃癌的治疗，但其相关临床研究较少。李莹莹[54]应用黄连汤加减治疗胃癌获得了较好的疗效，患者胃脘灼热、口苦口臭等不良反应明显好转，CA199、CA724、CA125、CEA的水平也显著下降。杨薇[55]采用黄连汤加味治疗胃癌患者后，疾病的控制率和治疗的有效率明显提高，不良反应如胃肠道反应、神经毒性也显著缓解。

4 类方解析

泻心汤类方作为寒热并用的代表方，临床广泛应用于消化系统等疾病的治疗，但不同方药的临床应用又有侧重。（见表1）半夏泻心汤治疗太阴少阳合病，寒热错杂于心下，以心下痞、呕吐、泄泻为主症者。方中重用半夏辛开散结，温胃降逆止呕，辅以黄芩、黄连清泄胃热。临床可用于治疗恶性肿瘤患者化疗过程中出现的恶心呕吐、腹泻等不良反应，癌痛治疗伴随的便秘症状及预防慢性萎缩性胃炎癌变。生姜泻心汤主治水热互结之痞兼夹食滞，以心下痞、干噫食臭、腹中雷鸣、下利为主症者，本方较半夏泻心汤证脾胃更虚，由半夏泻心汤减干姜三两加生姜四两而成。方中重用生姜，配合干姜温补脾胃，宣散水气以消痞，临床可用于恶性肿瘤患者化疗引起的恶心呕吐、泄泻等不良反应。甘草泻心汤主治水热互结而成之虚痞，以心下痞、完谷不化、腹中雷鸣、下利为主症者。相较于前两方，本方脾胃虚弱更甚，在半夏泻心汤的基础上加大了炙甘草的用量，旨在加强温中补虚之功，临床可用于恶性肿瘤患者放化疗后出现的恶心呕吐、口腔溃疡等症状，也可用于改善恶性肿瘤的癌因性疲乏症状。旋覆代赭汤主治胃虚痰阻气逆之证，以痞、噫气为主症者。本方为生姜泻心汤加旋覆花、代赭石，减干姜、黄芩、黄连而成，临床用于治疗恶性肿瘤患者放化疗过程中出现的恶心呕吐、呃逆及反流性食管炎具有较好的疗效。黄连汤主治上热下寒，以腹痛、呕吐为主症者。相较于半夏泻心汤的热多寒少之“心下痞”，本方上热偏轻，而下寒偏盛，为半夏泻心汤去黄芩加桂枝而成，目前临床上主要用于治疗胃癌化疗引起的胃肠道不良反应。

表1 泻心汤类经方病机及组分应用解析表

5 小 结

恶性肿瘤发病以寒热错杂、阴阳失衡为主，故治疗上应以寒热并用为主，在辨证论治的基础上，结合肿瘤的病机以及病情的变化，合理配伍不同寒热属性的药物，寒热并治，平调阴阳，使邪去正安。《伤寒论》中的泻心汤类方已经被临床证实有不同程度的抗癌作用，并且这些方药在治疗癌前病变、预防恶性肿瘤的发生及延缓恶性肿瘤的进展、改善术后的并发症、缓解不良反应、提高放化疗耐受性等方面作用显著。

中医药从多方面、多角度、多靶点对肿瘤发挥作用，已有大量的临床研究为中医药的临床疗效提供了证据支持，但这些研究仍处于初步阶段，如缺乏大样本、多中心的临床研究，泻心汤类方剂发挥作用的有效成分尚不明确、治疗肿瘤的作用靶点和具体机制尚不清楚，故还需要进行更大规模、更深层次的研究。而今后在开展大样本的临床研究和明确机制的实验研究的同时，还应将经方与现代医学相结合，以进一步发挥中医药的优势，使肿瘤的中医药防治取得更大的进展。