四物汤加减治疗脑卒中后偏瘫继发骨质疏松症的疗效观察*

杨 涛，王 静，陈艳妮，张冰洁，刘秀云

（张家口市第一医院，河北 张家口 075000）

2016年全球疾病负担研究显示，我国是脑卒中（cerebralvascular accident，CVA）发病风险最大的国家[1]。CVA致残率极高，70%～80%CVA患者留有肢体偏瘫的后遗症，使患者家庭与社会遭受沉重疾病负担[2-5]。CVA患者偏瘫后常继发骨质疏松症（OP）。其主要原因为CVA患者偏瘫后肢体活动不利，活动量减少，且营养摄入不均衡及日晒时间减少等，导致其病后常并发维生素D缺乏，机体钙代谢紊乱等疾病，进而易导致OP，致使患者肢体疼痛甚至骨折。同时致残率、致死率显著升高，且患者康复效果与生活质量受到严重的影响[6]。中医学认为，OP与“骨痹”“骨痿”等相似，而肾主骨，肾虚则骨不壮[7]。《景岳全书·非风》云：“骨有痿弱之病，总由精血败伤而然。”[8]即其主要病因为肾虚，肾虚导致气化功能失调，气血生化不足可致使血行受阻，瘀血阻络而发“骨痿”[9]，治疗应以活血化瘀、虚瘀兼治为主[10]。四物汤为补血活血基础方剂，活血补血，动静相宜，补调结合。本研究采用四物汤加减治疗CVA后偏瘫继发OP，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 经影像学（CT或MRI）检查确诊为CVA[11]，且符合OP诊断标准[12]，周身疼痛、任意部位骨密度（BMD）＜-2.5 g/cm3。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中医骨伤科学》[13]血瘀气滞证辨证标准拟定。主症：骨节刺痛，痛有定处；次症：痛处拒按、多有骨折史、筋肉挛缩。舌质紫暗、有瘀斑或瘀点，脉涩或弦。

1.2 纳入标准 （1）符合上述西医、中医诊断标准；（2）年龄＞45岁；（3）病情稳定；（4）女性患者近1年有月经；（5）同意参与本研究。

1.3 排除标准 （1）合并恶性肿瘤者；（2）肝肾功能异常者；（3）精神障碍者；（4）3个月内接受过抗OP治疗者；（5）长期卧床患者；（6）自身骨代谢疾病患者。

1.4 剔除、脱落标准 （1）依从性差者；（2）中途要求退出研究者。

1.5 研究对象 选取2019年1月至2021年1月于我院进行治疗的100例CVA后偏瘫继发OP患者作为本次研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=57）和治疗组（n=43）。本研究经过我院伦理委员会审核批准（批号：KY2021076）。

1.6 治疗方法

1.6.1 常规治疗 常规干预内容包括用药指导（服药方法、剂量及时间）、饮食指导（多食新鲜蔬果、高蛋白低脂饮食）及生活护理指导（预防下肢静脉血栓、压疮及睡觉时使用软床垫）等。

1.6.2 对照组 在常规治疗基础上给予阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，20 mg/片）口服，20 mg/次，1次/d；复方碳酸钙颗粒[武汉西莫制药有限公司，每粒3.4 g（含碳酸钙0.75 g与维生素D3 62.5IU）]口服，3.4 g/次，1次/d；阿法骨化醇软胶囊（上海信谊延安药业有限公司，每粒含阿法骨化醇0.5 μg）口服，1粒/次，1次/d；阿仑膦酸钠（成都天台山制药有限公司，10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d。

1.6.3 治疗组 在对照组治疗基础上予四物汤加减治疗。方药组成：熟地黄12 g，当归10 g，炒白芍12 g，川芎8 g，桃仁9 g，红花6 g。临证加减：若兼气虚，加党参18 g，黄芪18 g；若血虚有寒，减白芍为4 g，加肉桂4 g，炮姜4 g；若血虚有热，加黄芩6 g，牡丹皮6 g。1剂/d，水煎取汁200 mL，于早晚饭后温服。

两组均以4周为1个疗程，共治疗2个疗程。2周复诊1次。本研究指定责任护士2名，每天于病患群提醒患者按时服药，且患者需告知护士服药时间，如患者未告知服药时间，责任护士需电话联系患者或其家属，提醒患者及时服药，如患者仍不遵医嘱服药，则予以剔除。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 使用Likert4级评分法评估骨节刺痛，痛有定处，痛处拒按，筋肉挛缩评分，0分表示无症状，1分表示症状轻度，2分表示症状中度，3分表示症状重度[14]。骨节刺痛：无症状，计0分；偶有发作，计1分；刺痛难忍，计3分。痛有定处：无症状，计0分；偶感固定部位疼痛，计1分；固定部位疼痛难忍，计3分。痛处拒按：固定痛处部位轻微按压（由同一医生进行病灶部位按压）无疼痛，计0分；轻微按压稍感疼痛，可忍受，计1分；轻微按压感剧痛，难以忍受，计3分。筋肉挛缩：无症状，计0分；偶有筋肉挛缩，计1分；频繁筋肉挛缩，计3分。

1.7.2 骨密度（BMD） 应用BMD-A7超声BMD检测仪（苏械注准20162070291）检测治疗前、治疗2个疗程后患者上肢桡骨远端和下肢胫骨BMD。

1.7.3 骨生化及骨代谢 治疗前、治疗2个疗程后清晨取上臂静脉血约5 mL，离心10 min，使用化学发光法检测25-羟维生素D[25-（OH）D]，放射免疫法检测血清骨钙素（OC），双抗体夹心法检测Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（P1NP），酶联免疫吸附法检测血清Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）。以上所有试剂盒均购于迈克生物股份有限公司，且严格按照试剂盒说明书进行相应操作。

1.7.4 安全性观察 于治疗前、治疗2个疗程后抽取患者清晨上臂静脉血约5 mL，离心10 min，利用KB-400全自动生化分析仪（粤械注准20162221105）检测肝功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（GOT）]、肾功能[血肌酐（SCr）、尿素]。

1.8 疗效标准 治疗2个疗程后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]评价疗效。显效：临床症状消失，BMD升高，中医证候积分降低≥70%；有效：临床症状缓解，BMD未见下降，中医证候积分降低30%~＜70%；无效：临床症状、BMD无变化或加重，或下降，中医证候积分降低＜30%。中医证候积分变化=（治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分×100%。

1.9 统计学方法 使用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以“均数±标准差”（±s）表示，数据比较采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

2.2 两组患者疗效比较 治疗组总有效率为86.05%（37/43），对照组总有效率为68.42%（39/57）。治疗组疗效优于对照组，为差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者疗效比较 [例（%）]

2.3 两组患者中医证候积分比较 两组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后中医证候积分均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组患者治疗后中医证候积低于对照组（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者中医证候积分比较 （±s，分）

骨节刺痛 痛有定处 痛处拒按 筋肉挛缩治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 43 2.35±0.47 1.12±0.25 15.151 0.000 2.32±0.43 1.01±0.37 15.143 0.000 2.13±0.11 0.97±0.12 46.727 0.000 2.14±0.05 1.65±0.06 41.140 0.000对照组 57 2.42±0.34 1.57±0.41 12.048 0.000 2.29±0.52 1.23±0.26 13.765 0.000 2.15±0.09 1.13±0.15 44.023 0.000 2.12±0.07 1.72±0.04 37.458 0.000 t 0.864 5.085 0.307 3.492 0.999 5.742 1.591 6.991 P 0.390 0.000 0.759 0.001 0.320 0.000 0.115 0.000组别 n

2.4 两组患者BMD比较 两组患者治疗前上肢、下肢BMD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后上肢、下肢BMD均高于治疗前（P＜0.05），且治疗组患者治疗后上肢、下肢BMD高于对照组（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后BMD 比较 （±s，g/cm3）

表4 两组患者治疗前后BMD 比较 （±s，g/cm3）

上肢BMD 下肢BMD治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 43 -（2.64±0.11） 0.62±0.12 131.319 0.000 -（2.98±0.39） 0.75±0.14 66.815 0.000对照组 57 -（2.61±0.10） 0.46±0.14 134.719 0.000 -（2.91±0.56） 0.63±0.12 46.405 0.000 t 1.423 5.634 0.701 4.607 P 0.158 0.000 0.485 0.000组别 n

2.5 两组患者骨生化及骨代谢指标比较 两组患者治疗前25-（OH）D、OC、P1NP与β-CTX水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后25-（OH）D、OC、P1NP与β-CTX水平均高于治疗前（P＜0.05），且治疗组患者治疗后25-（OH）D、OC、P1NP与β-CTX水平均高于对照组（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者骨生化及骨代谢指标比较 （±s，分）

表5 两组患者骨生化及骨代谢指标比较 （±s，分）

25-（OH）D/（μg/mL） OC/（ng/L） P1NP/（mg/L） β-CTX/（μg/L）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 43 10.51±3.39 18.53±3.41 10.937 0.000 15.31±4.58 19.03±5.34 3.467 0.000 12.16±3.17 16.97±3.12 7.091 0.000 0.23±0.06 0.39±0.08 10.492 0.000对照组 57 10.43±3.62 16.25±2.19 10.386 0.000 15.29±4.54 17.09±4.23 2.190 0.031 12.18±3.28 15.13±3.14 4.905 0.000 0.25±0.09 0.30±0.06 3.490 0.001 t 0.112 3.883 0.022 2.027 0.031 2.909 1.260 6.431 P 0.911 0.002 0.983 0.045 0.903 0.005 0.211 0.000组别 n

2.6 安全性评价 两组患者治疗前ALT、GOT、SCr与尿素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后ALT、GOT、SCr与尿素水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者ALT、GOT、SCr、尿素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（见表6）

表6 两组患者安全性比较 （±s）

表6 两组患者安全性比较 （±s）

ALT/（U/L） GOT/（U/L） SCr/（μmol/L） 尿素/（mmol/L）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组 43 38.26±5.71 39.24±5.25 0.828 0.410 42.25±2.28 43.21±2.79 1.747 0.084 61.47±3.48 61.97±2.56 0.759 0.450 4.42±1.37 4.57±1.48 0.441 0.660对照组 57 38.29±5.48 39.26±5.19 0.030 0.976 42.32±2.16 43.16±2.64 1.859 0.066 61.50±3.39 62.03±3.25 0.852 0.396 4.52±1.29 4.69±1.76 0.588 0.558 t 0.027 0.019 0.157 0.092 0.043 0.100 0.374 0.361 P 0.979 0.985 0.876 0.927 0.966 0.921 0.710 0.719组别 n

3 讨 论

OP与中医学中“骨痿”症状相似，故其属“骨痿”范畴[15]。《医林改错》记载“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，指出气血不足，而致血瘀，可导致血不荣筋。骨无所养是诱发OP的重要因素[16]。而CVA主要致病因素为瘀血阻络，血流不通[17]。且患者患病后肢体瘫痪，行动不便，长时间处于卧床状态，全身活动量减少，肌肉张力下降，骨骼无机械应力刺激，破骨细胞活性得以升高，骨质脱钙加快，骨密度降低，进而易导致OP[18]。骨痿发病与肾气不足有关[19]，即CVA偏瘫后继发OP的病因可能与肾虚血瘀有关，治疗时应围绕活血化瘀、虚瘀兼治为主[20]。四物汤为补血养血经典方剂，后世医家称其为“调理一切血证是其所长”。组方中熟地黄、白芍为柔阴补血之品，当归、川芎为血中气药。两药相配，温而不燥，滋而不腻。

本研究显示，治疗组患者疗效优于对照组，且治疗组患者治疗后中医证候积分低于对照组，说明应用四物汤加减治疗CVA后偏瘫继发OP患者有较好疗效，可改善患者临床症状。四物汤中熟地黄善补血滋阴，益精填髓；当归活血补血，行血止痛；白芍可养血柔肝，敛阴止痛；川芎偏行气活血；桃仁、红花活血祛瘀。方中熟地黄、白芍为血中之血药，当归、川芎为血中之气药。四者相配动静结合，补血而不滞血，活血而不伤血[21]。在此基础上加桃仁、红花，可增强活血、通经、散瘀之效。且方随法变，根据患者病情辨证论治，若兼气虚加党参、黄芪以补气养血，活血通络；若兼血虚有寒则加肉桂、炮姜以温经散寒，活血通经；若血虚有热加黄芩、牡丹皮以清热凉血，可起到良好的活血化瘀、虚瘀兼治之功效，从而使临床疗效得以提高，症状得以改善。王志刚等[22]研究显示，桃红四物汤可提高老年OP患者单侧经皮穿刺椎体成形术后治疗效果，促进骨折愈合，改善运动功能与BMD，调节骨生化代谢水平。

本研究发现，治疗组患者治疗后BMD水平、骨生化及骨代谢指标均高于对照组，说明四物汤加减可以有效改善CVA后偏瘫继发OP患者BMD、骨生化及骨代谢。熟地黄中谷甾醇可与载脂蛋白B（APOB）通过氢键作用紧密结合，阻碍APOB参与低密度脂蛋白（LDL）的转运，使成骨细胞对LDL的吸收减少，骨形成活性增强，从而抑制破骨细胞分化，避免骨量流失[23]。当归中β-谷甾醇、豆甾醇可清除体内氧自由基，抑制炎症反应；且β-谷甾醇具有雌激素样作用，能刺激成骨细胞，抑制破骨细胞，调节骨代谢通路，逆转骨代谢[24-25]。白芍中白芍总苷可刺激软骨细胞增殖，促进骨组织修复[26]。川芎中川芎嗪可减少血小板活化因子生成，阻断其与对应受体结合，降低核转录因子κB表达，改善OP骨量[27]，故四物汤加减可以改善骨生化代谢水平。李盼祥等[28]研究表明，桃红四物汤可以促进OP患者骨折术后骨代谢水平。四物汤为药食同源经典方剂，对肝脏与肾脏影响较小，故应用时相对安全。这与王亚忠等[29]研究相符。

综上所述，四物汤加减治疗CVA后偏瘫继发OP有较好疗效，可以减轻其临床症状，提高其BMD，改善其骨生化、骨代谢水平，且较为安全。