乳腺浸润性小叶癌的临床病理学诊断价值研究

2023-09-12程少先谭诗云周红

基层医学论坛 2023年19期

程少先　谭诗云　周红

【摘要】目的分析乳腺浸润性小叶癌（ILC）的临床病理学诊断价值。方法回顾性分析2019年1—12月京山市人民医院接诊的80例ILC患者病理资料，总结其临床病理特征、组织学分型、分子分型。结果 80例ILC患者中40～59歲患者发病率最高，达到67.50%；原发肿瘤双侧均可发生；较之绝经者，未绝经者ILC发病率更高，为58.75%；多数患者在查体时均能触及肿物，且肿物大小以2～5 cm最为多见；约占85.00%的患者无脉管浸润；腋淋巴结转移数多为0～3个；TNM分期以Ⅱ期居多（60.00%）；多数患者进行化疗及内分泌治疗，少数患者进行放疗。80例ILC患者中经典型45例（56.25%），非经典型35例（43.75%），其中实性型8例（10.00%）、小管状1例（1.25%）、多形性20例（25.00%）、腺泡状1例（1.25%）、混合型5例（6.25%）。80例ILC患者分子分型分布情况为：三阴型10例（12.50%）、HER-2过表达型6例（7.50%）、luminalB型22例（27.50%）、luminalA型42例（52.50%），luminalA型ILC患者占比超过50%。结论 ILC可发生于两侧乳腺，且好发于绝经前，多数患者查体时可触及肿块，临床病理特征独特。

【关键词】乳腺浸润性小叶癌；临床病理学；组织学分型；分子分型；诊断价值

中图分类号：R737.9 文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）19-0082-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.19.027

乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤，与遗传、绝经延迟、月经初潮早、绝经后体重超标、生育晚等因素有关[1]，初始症状是乳房存在肿块，随着病情进展，也可伴有乳头排液、乳房皮肤凹陷等，严重影响女性健康。乳腺浸润性小叶癌（ILC）是浸润性乳腺癌的常见类型，发生率仅低于浸润性导管癌（IDC）[2]。Stewart、Foote首次于1946年提出经典的ILC[3]，认为其病理特征与IDC有所区别，如表现为形态一致、肿瘤细胞较小、细胞侵犯间质为线样结构，按照此标准，病例较少。当前，国内外对IDC均有广泛、深入的研究，但是缺乏对ILC的相关研究，且有关ILC的大样本研究更少。现有临床资料指出，ILC存在一般乳腺癌的特征[4]，也有其独特的临床病理表现。本文以80例ILC患者为例，对临床病理学的诊断价值展开分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2019年1—12月京山市人民医院接诊的80例ILC患者病理资料，包括绝经状态、腋淋巴结状态、治疗方式、年龄、肿瘤大小等。纳入标准：（1）行改良根治术、根治术治疗；（2）已育、已婚女性患者；（3）术前未行放化疗治疗。排除标准：（1）临床病理资料缺失者；（2）肿瘤已发生远处转移；（3）曾行新辅助化疗者；（4）有恶性肿瘤病史者。

1.2 方法

1.2.1 苏木素-伊红（HE）染色对组织进行常规脱水、浸蜡、切片等处理，经HE染色后脱水，且用二甲苯浸泡，再采用中性树胶封片。

1.2.2 免疫组化染色按照EnVision免疫组化试剂盒及相关说明书进行。

1.3 观察指标分析80例ILC患者临床病理特征、组织学分型、分子分型[5]。

2 结果

2.1 临床病理特征 80例ILC患者临床病理特征为，（1）发病年龄：30～39者11例（13.75%）、40～49者35例（43.75%）、50～59者19例（23.75%）、60～69者13例（16.25%）、70～79者2例（2.50%）。（2）原发肿瘤位置：右侧41例（51.25%）、左侧38例（47.50%）、双侧1例（1.25%）。（3）月经状况：绝经33例（41.25%）、未绝经47例（58.75%）。（4）查体：未触及肿物9例（11.25%）、触及肿物71例（88.75%）。（5）肿物大小：侵入皮肤（T4）3例（3.75%）、>5 cm（T3）11例（13.75%）、2～5 cm（T2）39例（48.75%）、<2 cm（T1）27例（33.75%）。（6）脉管浸润：是12例（15.00%）、否68例（85.00%）。（7）腋淋巴结转移数：≥10个（N3）13例（16.25%）、4～9个（N2）13例（16.25%）、1～3个（N1）25例（31.25%）、0个（N0）29例（36.25%）。（8）TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期24例（30.00%）、Ⅱ期48例（60.00%）、Ⅰ期8例（10.00%）。（9）化疗：是64例（80.00%）、否16例（20.00%）。（10）内分泌治疗：是66例（82.50%）、否14例（17.50%）。（11）放疗：是24例（30.00%）、否56例（70.00%）。

2.2 组织学分型 80例ILC患者以经典型（其特征包括：细胞缺乏黏附性，圆形，小而一致，呈单行线状生长且为靶环样排列等）居多，共45例；非经典型（如实性型表现为形态多样，分布松散等；小管状表现为小管状结构；多形性表现为明显异型及核多形性；腺泡状表现为巢状、腺泡状聚集等）仅35例，且以多形性居多，共20例，见表1。

2.3 分子分型 80例ILC患者在分子分型方面，以luminalA型居多，共42例，其次是luminalB型，而三阴型、HER-2过表达型较少，见表2。

3 讨论

3.1 关于乳腺癌乳腺癌是常见肿瘤，目前尚未完全明确其发病机制，但是可能与下述危险因素有关。（1）体质量指数（BMI）：肥胖是绝经后乳腺癌的重要危险因素。可能是因为肥胖情况下，机体白色脂肪细胞容易增生、肥大，从而引起胰岛素抵抗、游离脂肪酸升高、血糖提升等，加之肥胖者脂肪组织容易出现白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症细胞因子，而上述因子会加速血管生成、癌症生长，且会削弱免疫反应。（2）月经规律：乳腺组织周期性激素刺激对乳腺癌发生至关重要，主要是月经周期时雌孕激素波动对于基质免疫细胞功能、乳腺上皮细胞有一定影响，这些因素可能会提升乳腺癌患病风险。（3）流产：孕期黄体酮、雌激素增加会加速乳腺生长，若是因流产而终止妊娠，则孕酮与雌激素会骤降，容易影响乳腺细胞生长，使得腺泡萎缩，此时未完全分化乳腺上皮细胞更易遭受致癌物质刺激，从而提升癌变风险。（4）其他：如活产次数、乳腺良性疾病、月经初潮年龄等。

3.2 关于ILC 近年来，随着人们工作压力增大、生活方式改变、环境污染等，乳腺癌发病率不断攀升。且相关报道指出[6]，在乳腺癌組织学分型中，IDC发病率最高，而ILC仅次于IDC，且有不断攀升趋势。ILC的临床症状基本类似于IDC，主要表现为无痛性、进行性增大的肿块，部分患者因乳头溢液就诊，不过无典型体征，即触诊无特异性，较大肿瘤表现为乳腺组织硬化、增厚。由于ILC生长时不易破坏正常组织解剖结构，所以多不会造成继发的纤维化改变，使得早期影像学诊断难度较大。而在发病率、组织学来源方面，ILC通常发生在异型小叶基础上，可从小叶不典型增生原位癌逐渐发展至浸润性癌[7]。当前，临床普遍认为ILC源自终末导管小叶单位，所以会累及导管、小叶外，不过也有学者认为ILC源自上皮基底部多潜能细胞。Stewart、Foote首次于1946年提出经典的ILC，认为其病理特征为形态一致、肿瘤细胞较小、细胞侵犯间质为线样结构，但是按照此标准病例较少，仅占乳腺癌的3%～5%。而近年来的研究指出[8]，ILC已占乳腺癌的5%～10%。另外，在WHO乳腺肿瘤组织学分类（2003）中指出，除却经典型，变异型还包括腺泡型、小管型、实质型等。现阶段，临床认为ILC生物学行为独特，不过关于ILC的大型研究较少，且其临床病理学特征仍有争议。因此，本文旨在分析ILC的临床病理学诊断价值。

3.3 关于本次研究结果本次研究表明，ILC有独特的临床病理特征，具体为：（1）80例ILC患者中，经典型45例（56.25%），非经典型35例（43.75%），而非经典型包括实性型8例（10.00%）、小管状1例（1.25%）、多形性20例（25.00%）、腺泡状1例（1.25%）、混合型5例（6.25%）。①经典型：表现为细胞缺乏黏附性，圆形，小而一致，呈单行线状生长且为靶环样排列，细胞质少，或是细胞质有嗜酸性，细胞质内有粉红色空腔，核分裂象少。②实性型：细胞均匀一致，形态多样，呈弥散片状排列，分布松散，多见核分裂象。③小管状：单层上皮表现为小管状结构，而小细胞表现为单行线状排列。④多形性：胞浆嗜酸性，有明显异型及核多形性，呈细颗粒状。⑤腺泡状：聚集为巢状、腺泡状，薄层纤维间质将每个小巢分开。⑥混合型：即经典型混合1个或多个变异型。（2）病理特征：相关报道指出[9]，ILC患者肿瘤较大，发病年龄较大。本次研究结果显示，40～59岁患者发病率最高，达到67.50%；原发肿瘤双侧均可发生；较之绝经者，未绝经者ILC发病率更高，为58.75%；多数患者在查体时均能触及肿物，且肿物大小以2～5 cm最为多见；约占85.00%的患者无脉管浸润；腋淋巴结转移数主要为0～3个；TNM分期以Ⅱ期居多（60.00%）；多数患者进行化疗及内分泌治疗，少数患者进行放疗。（3）分子分型：近年来，微阵列基因表达研究指出[10]，乳腺癌属于异质性疾病，具备独特分子特征，且分层聚类研究明确了luminalB型、基底样型、luminalA型、正常乳腺型、HER-2过表达型5种固有分型，其对了解患者预后有重要意义。不过这些研究更多地着眼于非特殊型浸润性癌，即便包括ILC，也罕有ILC分子分型分类的相关研究。Guedj等对537例原发性乳腺肿瘤的基因表达展开分析，且基于3大基因簇的表达组合，以及采用半监督聚类法，确定管腔C型、luminalB型、luminalA型、基底样型、正常乳腺型、分子大汗腺型6类分子分型。而近期研究指出[11]，较之相匹配的原发肿瘤，若是ILC有显著突变，则其主要会影响局部复发，并非远处转移。上述报道说明，对ILC患者，尤其是内分泌治疗耐药患者，实施新靶向疗法具有潜在益处。本次研究按照免疫表型分析标本分子分型，研究结果显示，80例ILC患者中三阴型10例（12.50%）、HER-2过表达型6例（7.50%）、luminalB型22例（27.50%）、luminalA型42例（52.50%），luminalA型ILC患者占比超过50%。

3.4 关于ILC的鉴别诊断临床诊断ILC时需要注意与下列疾病相区分：（1）腺病。①微腺型腺病：临床中有时会将小管型ILC诊断为微腺型腺病。二者鉴别要点为：一是微腺型腺病的小管表现为开放性，而小管型ILC的小管往往是发育不佳的腺管，且其腺腔通常为闭塞状；二是微腺型腺病的小管内多存在胶样分泌物，而小管型ILC的小管内往往无分泌物。②硬化性腺病：该病往往存在线状、索条状假浸润图像，或是呈洋葱皮样结构排列，有时会累及血管壁及周围神经，当采用低倍镜时，极易与ILC混淆，并且若是硬化性腺病合并小叶原位癌，则其形态基本类似于腺泡型ILC，鉴别时可以观察腺泡样结构特征。（2）IDC：通常情况下典型病例容易鉴别，不过由于二者在浸润方式、细胞形态上均有高度相似性，所以须结合其他情况综合区分。（3）淋巴结转移：增生的窦组织细胞、淋巴结转移性ILC也容易混淆，尤其是难以与嗜黏液性组织细胞、印戒样窦组织细胞增生症（RDD）相区分。当鉴别印戒样组织细胞与ILC时，一是印戒样组织细胞不含黏液，而ILC黏液阳性；二是印戒样组织细胞标志物阳性，而ILC上皮性标志物阳性。另外，当鉴别嗜黏液性组织细胞与ILC时，需要依赖免疫组化。（4）淋巴造血组织肿瘤：若是实性弥散性ILC，其细胞缺乏黏附性，但是细胞一致，通常存在小的核裂，不过也可无典型ILC的浸润形式，极易与粒细胞肉瘤、浆细胞瘤以及乳腺淋巴瘤等混淆。另外，白血病细胞呈现腺泡上皮内浸润，有时也与ILC极为相似，而乳腺淋巴造血肿瘤十分少见，所以诊断时容易混淆。（5）乳腺转移性肿瘤：多数恶性肿瘤在转移至乳腺后，容易有类似ILC的组织学形态，加之ILC一般为多灶性，因此，在未明确原发灶前，难以鉴别乳腺转移性肿瘤与ILC，需要检验人员提高警惕。

3.5 本研究的不足之处本次研究亦有一些不足之处，例如：采用回顾性分析方法，可能存在选择偏倚状况；按照免疫组化结果确定分子分型，较之基因芯片法，需要更多确定分型的依据；样本量较小，亦会影响结果。

综上所述，病理学诊断对于ILC有重要意义，仍需深化此方面的研究，以便进一步明确ILC的临床病理特点。

参考文献

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