宽谱强脉冲光(BBL)联合盐酸米诺环素和含青刺果油屏障修复霜治疗玫瑰痤疮

吴秀娟 王胜东 徐慧 杨雅骊

[摘要]目的：評价综合疗法（联合盐酸米诺环素、宽谱强脉冲光和含青刺果油屏障修复霜）治疗玫瑰痤疮的临床有效性和安全性。方法：回顾性分析2021年1月-2021年6月就诊于上海交通大学医学院附属第九人民医院皮肤科门诊，主要表现为红斑、丘疹和毛细血管扩张的玫瑰痤疮患者20例。给予患者口服盐酸米诺环素50 mg，2次/日，连续4周；联合宽谱强脉冲光（Broad band light，BBL）治疗，1次/月，共3次；同时给予患者含青刺果油皮肤屏障修复剂进行日常护肤。治疗3个月后随访1个月，评估治疗有效性和安全性。结果：治疗后，患者治疗有效率为95%，持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱的治疗评均分较治疗前明显降低（P＜0.05）。所有患者治疗期间均未出现严重不良反应。结论：针对以持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱为主要表现的玫瑰痤疮，盐酸米诺环素、BBL联合含青刺果油屏障修复霜的综合疗法安全有效。

[关键词]玫瑰痤疮；屏障修复；宽谱强脉冲光；青刺果油

[中图分类号]R758.734    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）08-0092-04

Clinical Efficacy of Minocycline Hydrochloride and Skin Barrier Repair Cream Containing Prinsepia Utilis Royle Oil Combined with Broad Band Light in the Treatment of Rosacea

WU Xiujuan1，2，WANG Shendong2，XU Hui2，YANG Yali2，3

（1.Department of Dermatology，Shanghai Xuhui Central Hospital，Shanghai 200031，China; 2.Dermatology of Dermatology，the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200003，China; 3.Department of Laser Cosmetology，the Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University Medical College，Shanghai 200003，China）

Abstract： Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of combination therapy （combined with minocycline hydrochloride， intense pulsed light and barrier repair cream containing prinsepia utilis royle oil） in the treatment of rosacea. Methods  20 cases of rosacea with erythema， papula and telangiectasia were analyzed retrospectively in the author's from January 2021 to June 2021.All patients were given minocycline hydrochloride 50 mg orally， twice a day for 4 weeks; At the same time， combined with BBL intense pulsed light， 1 time per month， a total of 3 times; Administer skin barrier repair agent containing prinsepia utilis royle oil for daily skin care. Efficacy and safety were evaluated 1 month after After 3 months of treatment and 1 month of follow-up. Results  After the treatment， the effective rate of patients was 95%， and the treatment scores of persistent erythema， telangiectasia， papules and pustules were significantly lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P＜0.05）.No serious adverse reactions occurred in all patients during treatment. Conclusion  For rosacea， which is characterized by persistent erythema， telangiectasia， papules and pustules， the combination therapy of minocycline hydrochloride， intense pulsed light， and a barrier repair cream containing  prinsepia utilis royle oil is safe and effective.

Key words： rosacea; barrier repair; broad band light; prinsepia utilis royle oil

玫瑰痤疮是一种好发于面中部的慢性复发性炎症性疾病，主要累及面部血管、神经及毛囊皮脂腺单位。据最新的国际各人群流行病学数据分析，国际患病率约为5.46%[1]，国内患病率约为3.4%[2]。该病好发于20～50岁女性，儿童和老年人发病较少。目前病因尚不明确，可能与精神因素、嗜辛辣、烟酒等食物、高温及寒冷刺激等相关。不同型别玫瑰痤疮之间，临床表现往往同时并存或转换。玫瑰痤疮的治疗方案较多，均有一定疗效，但易复发，且部分药物可能存在一些不良反应。当前，公认有效安全的治疗措施包括：光电治疗主要改善毛细血管扩张；局部外用甲硝唑和伊维菌素软膏可治疗螨虫感染；口服多西环素和异维A酸可治疗丘疹和脓疱；局部外用环孢素眼乳剂可治疗玫瑰痤疮眼症[3]。为进一步探讨以红斑、丘疹和毛细血管扩张为主要表现的玫瑰痤疮最佳治疗方案，本研究采用BBL联合盐酸米诺环素和含青刺果油屏障修复霜治疗玫瑰痤疮，取得了良好效果，现报道如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：所有玫瑰痤疮患者均来自笔者医院2021年1月-2021年6月的门诊患者。选取临床表现主要为红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张的玫瑰痤疮、且临床和皮肤影像资料完整的20例患者。其中女性19例，年龄21～55岁；男性1例，年龄54岁；平均年龄（36.28±4.51）岁。病程3～96个月，平均病程（22±1.21）个月。本研究通过医院医学伦理委员会审批并获支持（SH9H-2022-T90-1）。

1.2 纳入标准：①符合《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》中玫瑰痤疮的临床诊断标准[4]，并经两名皮肤科医生共同确诊；②年龄＞18岁的患者；③Fitzpatrick皮肤类型Ⅲ～Ⅳ型；④患者知情并同意。

1.3 排除标准：①有严重器质性疾病或合并心、肝、肾等疾病患者；②妊娠期或哺乳期患者；③四环素类药物过敏、光敏感患者；④伴有瘢痕体质、黄褐斑患者；⑤治疗前1个月内无阳光暴晒史；⑥治疗前1个月内无糖皮质激素、维A酸类药物治疗史；⑦有精神及认知障碍史者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法：所有患者给予BBL联合盐酸米诺环素和含青刺果油屏障修复霜的综合治疗方案。①口服盐酸米诺环素（玫满，国药准字H10960011）50 mg，2次/天，连续4周；②BBL（美国Sciton公司）治疗，操作者需佩戴滤光镜，使用专用眼罩遮盖患者眼睛，全面部均匀涂抹冷凝胶。以患者的性别、年龄、肤色为基本参考，结合不同患者的疼痛耐受度，选择适宜的治疗参数以患者面部皮肤发白、血管变暗、不清晰或消失为最佳治疗重点。分别采用波长420 nm，脉宽150～200 ms，能量4～5 mJ/cm2；波长560～590 nm，脉宽20～30 ms，能量8～12 mJ/cm2光斑；全面部扫描两遍，冷却温度12～15℃，每个光斑重叠20%。后续可根据患者的病情改善情况，酌情递增能量。治疗后给予患者冰敷15～20 min，直至术后不适感如局部灼热感与疼痛感等减轻或消失。每月1次，连续3次；③日常给予患者含青刺果油皮肤屏障修复霜（薇诺娜屏障特护霜，昆明贝泰妮生物科技有限公司，云G妆网备字20210000009），3次/天，每次5～10 g。

1.4.2 注意事项：伴有明显刺痛症状的患者，在首次强脉冲光治疗后，即刻用舒敏之星（武汉中科科理光电技术有限公司）导入含青刺果油屏障修复霜，每次30 g，连续20 min，术后贴敷薇诺娜透明质酸修护贴辅料（昆明贝泰妮生物科技有限公司，滇械注准20192140006）20 min。合并蠕形螨感染者，增加奥硝唑（国药准字H20010514）口服，500 mg，2次/天，连续2周；光电治疗结束后，除加强日常保湿、物理遮挡防晒外，建议患者减少其他外源性化学性化妆品、护肤品和洗护产品（洗发剂、护发素、染发剂等）的使用。

1.5 疗效判定：分别采集患者的伴随疾病及治疗前后的临床照片、VISIA图像，同时记录治疗参数、治疗后即刻皮肤反应和不良反应。由同一名盲态医师，根据标准化照片及图像进行皮损评分。治疗后的评估时间为当次治疗后4周，下一次治疗开始前。

1.5.1 疗效判定及安全性评价：治疗后，采用美国玫瑰痤疮协会提供的疗效积分卡[5]，对20例患者进行疗效评估，对于积分卡中玫瑰痤疮的面中部红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、肿胀和瘙痒，根据皮损严重程度（无、基本清除、轻、中、重）分别记为0～4分。疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。根据玫瑰痤疮医师全球评分标准进行评估：痊愈：疗效指数100%；显效：疗效指数：75%～99%；好转：疗效指数50%～74%；无效：疗效指数＜50%（包括皮损无改善及皮损加重）；有效率=痊愈率+显效率。同时记录患者强脉冲光治疗后，局部有无不良反应。

1.5.2 患者满意度评分：患者根据治疗前、治疗后图像对患者皮损整体恢复情况进行总体满意度评价，分为非常满意、满意、一般满意、不满意；满意率=（非常满意+满意+一般满意）例数/总例数×100%。

1.6 统计学分析：应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计数资料率以率（%）表示。计量资料以（x?±s）的形式表示，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 一般资料分析：本研究中所有患者皮损均表现为面中部（鼻部或口/鼻周围）持久性红斑，及不同程度的毛细血管扩张、丘疹、脓疱等。其中，合并螨虫感染者5例（25%）、斑块者4例（20%），轻度鼻部肥大增生者1例（5%）。伴随疾病情况：焦虑抑郁者5例（25%），高血压者4例（20%），肥胖3例（15%），幽門螺旋杆菌感染者2例（10%），高血脂者1例（5%），甲状腺肿瘤者1例（5%），其余患者无伴随疾病。

2.2 治疗前后皮损积分比较：所有患者均采用综合治疗方案。其中5例伴明显干敏症状患者，除前述常规治疗外，在首次BBL治疗后，即刻给予舒敏导入治疗，24 h内均获得非常满意的皮肤改善。所有患者联合光电治疗3次后，患者持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱评分较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；而肿胀、瘙痒评分较治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 疗效分析：治疗后，显效15例（75%），好转4例（20%），无效1例（5%）；治疗有效率达95%。典型病例治疗前后见图1。

注：A～C治疗前；D～F.治疗3个月后，患者面部红斑、丘疹、毛细血管网扩张明显减轻；G.VISIA下患者治疗前面部红斑；H.VISIA下治疗后3个月面部红斑明显减輕

2.4 满意度评价：患者满意率达85%，其中非常满意4例（20%），满意11例（55%），一般满意2例（10%），不满意3例（15%）。

2.5 不良反应：所有患者治疗过程中，均未出现皮肤刺痛、瘙痒等不良反应，治疗后无明显不适。

3  讨论

玫瑰痤疮的发病机制较为复杂，与遗传因素、神经血管功能紊乱、免疫性炎症反应和皮肤屏障功能破坏等因素有关[6-7]；此外，经紫外线、饮酒、刺激性饮食、温度变化等因素诱发后，患者体内炎症因子通路被激活，临床上常表现为慢性炎症基础上，突然加重的面部肿胀、灼热等不适感。2021年中国玫瑰痤疮指南指出基于面中部血管受累是玫瑰痤疮最基本的病理生理改变，玫瑰痤疮可分为面颊部玫瑰痤疮和口/鼻周玫瑰痤疮，除常见的周期性加重的持久性红斑外，面颊部可能伴发阵发性潮红。近年来，国内外更多倾向于按照玫瑰痤疮的表型，选择合适的单一治疗或联合治疗。本研究和既往研究均显示，对于玫瑰痤疮丘疹脓疱等炎性红斑患者采取全身系统性治疗后，皮损数目显著减少[8]。毛囊蠕形螨感染后释放的炎症因子刺激血管，导致血管直径扩大等暂时性血管改变，参与玫瑰痤疮炎性红斑的发病环节。四环素类药物对蠕形螨有明确的抑制和杀灭作用。

本研究针对面中部持久性红斑和毛细血管扩张，采用强脉冲光BBL治疗，获得满意效果，此与既往少数小样本量的随机对照试验结果相似[9]。虽然只是提供了低确定性证据的治疗数据，但均证实了长脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）、新掺杂钇铝石榴石（Neodymium：yttrium-aluminum-garnet，Nd∶YAG）激光和强脉冲光（Intense pulsed light，IPL）治疗玫瑰痤疮的有效性，对毛细血管扩张疗效明显[10-13]。在BBL的治疗波段选择上，考虑患者同时出现的持久性红斑、丘疹和脓疱等炎症性皮疹，本研究兼顾了420 nm和560/590 nm波段。其可能的作用机制包括：420 nm波段可提供热效应，可杀灭蠕形螨，同时减少皮脂分泌；560/590 nm波段可选择性光热作用和热传导，破坏扩张毛细血管和持久性红斑。此外，研究证实长期进行BBL的序贯治疗，也可促进皮肤胶原新生，达到面部年轻化，对改善和修复皮肤屏障有着标本兼顾的双重作用。同时，BBL具有操作方便，疼痛感低，无休工期等优点，正逐渐成为玫瑰痤疮的国内一线联合治疗选择。

早期同步给予四环素类药物和强脉冲光治疗，是否会引起光敏反应，或使红斑、肿胀、瘙痒等急性期症状加重，也是广大临床医师顾虑的现实问题。国外学者研究显示，使用标准剂量或抗炎剂量的多西环素，联合PDL或IPL治疗，未发现光敏反应发生，且可达一定的皮损清除率[14]。同时研究证实每日100 mg米诺环素和40 mg多西环素缓释剂型的疗效相似，与本研究结果相似，均获得了良好的临床改善（95%）；且低剂量盐酸米诺环素（45 mg）也是安全有效的。但长期口服盐酸米诺环素，可能会出现不同程度的皮肤组织色素沉着等常见不良反应，进一步加剧患者的容貌焦虑和社交障碍，且可能出现自身免疫性肝炎、红斑狼疮等危重不良反应。口服盐酸米诺环素与BBL有效结合，既可叠加早期疗效，快速减少持久性红斑、毛细血管扩张的程度，又能减少系统使用四环素类抗生素后的皮肤暗沉。

玫瑰痤疮的长期慢病管理中，尤其治疗初期，大多数患者都具备不同程度的皮肤屏障受损表现，因此早期快速缓解皮肤干燥敏感状态，也是医师选择综合治疗方案的重点。皮肤屏障功能受损，使外界刺激因子更易侵入表皮和真皮，加重炎症反应，破坏皮肤屏障，即可导致经表皮失水量增加，角质层含水量减少，且神经末梢的保护作用欠缺，导致感觉神经的信号输入明显增加，血管反应性增强，更易出现局部红斑、毛细血管扩张等表现。本研究结果显示，所有患者均采用了含青刺果油的屏障特护霜进行日常护肤，可安全有效缓解各种皮肤屏障受损症状，如皮肤干燥、紧绷、灼热感和脱屑等。考虑可能与薇诺娜屏障特护霜的主要成分有关，青刺果油能促进皮肤角质形成细胞主动合成神经酰胺，结合外源性补充游离脂肪酸及胆固醇，使细胞间脂质中神经酰胺：游离脂肪酸：胆固醇达到3∶1∶1的生理比例；同时，促进中间丝聚合蛋白、兜甲蛋白及外皮蛋白的表达，加快角化套膜形成，使表皮通透屏障的结构稳定；酸浆提取物抑制IL-1α、PGE2和NO；马齿苋提取物抑制TNF-α、ICAM-1；两者协同可显著提高抗炎效果。为患者的后续跟进治疗提供了良好的基础。舒敏导入的方法，也提示了屏障特护霜的不同给药方式，特别是无创的透皮导入模式，可能会增加短期透皮吸收的用量，加速临床改善。

结合既往报道和本研究发现，玫瑰痤疮可能与多种疾病存在相关性，包括心血管疾病（高血压、高血脂等）、代谢性疾病（糖尿病、肥胖、血脂代谢异常等）、消化性疾病（消化不良、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等）、肿瘤（甲状腺肿瘤、肝癌、乳腺癌、基底细胞癌等）和神经精神疾病（焦虑、抑郁、恐惧和强迫症等）等[15]。其中，本研究所涉及患者中，心血管和代谢性疾病的发病率高达40%，考虑玫瑰痤疮与其共病之间的关系可能与免疫失调、系统慢性炎性反应有关。因此，未来有关玫瑰痤疮的综合治疗中，其共病的干预和治疗，也会受到更多的关注。

综上，本研究采用综合性方案治疗玫瑰痤疮安全有效。但在具体方案的选择和实施方面，主要考虑患者具体的表型症状，同时兼顾其基础情况、经济状态、依从性等。同时，也要重点关注其本身的共病，进行积极治疗、随访和监控。但在早期联合治疗初期，某些治疗手段，如四环素类抗生素和强脉冲光的结合，也要充分考虑其可能出现的光敏反应。具体来说，一方面尽可能选择亚抗炎剂量的四环素类药物，如多西环素等和米诺环素等；另一方面，尤其注意BBL能量的选择，建议从小到大，逐次递增能量。同时，本研究为回顾性分析，在病例选择、治疗方案等方面尚存在不足，需要未来开展更多类似的前瞻性研究。

[参考文献]

[1]Gether L，Overgaard L K，Egeberg A，et al.Incidence and prevalence of rosacea： a systematic review and meta-analysis[J].Br J Dermatol，2018，179（2）：282-289.

[2]Li J，Wang B，Deng Y，et al.Epidemiological features of rosacea in Changsha， China： a population - based， cross-sectional study[J].J Dermatol，2020，47（5）：497-502.

[3]Anzengruber F，Czernielewski J，Conrad C，et al.Swiss S1 guideline for the treatment of rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2017，31（11）：1775-1791.

[4]中華医学会皮肤性病学分会玫瑰痤疮研究中心，中国医师协会皮肤科医师分会玫瑰痤疮专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗指南（2021版）[J].中华皮肤科杂志，2021，54（4）：279-288.

[5]Gallo R L，Granstein R D，Kang S，et al.Standard classification and pathophysiology of rosaced：The 2017 update by the national rosaca society expert committee[J].J AM Dermatol，2018，78（1）：148-155.

[6]Rubenstein D S.Rosacea： An overview from the point of dermatologist[J].J Clin Exp Dermatol Res，12（4）：1000e116.

[7]van Zuuren E J，van der Linden M，Arents B.Rosacea treatment guideline for the Netherland[J].Br J Dermatol，2020，182（6）：1504-1506.

[8]Martins A M，Marto J M，Johnson J L，et al.A review of systemic minocycline side effects and topical minocycline as a safer alternative for treating acne and rosacea[J].Antibiotics （Basel），2021，22，10（7）：757.

[9]Alexis A F，Webster G，Preston N J，et al.Effectiveness and safety of once-daily doxycycline capsules as monotherapy in patients with rosacea： an analysis by Fitzpatrick skin type[J].J Drugs Dermatol，2012，11（10）：1219-1922.

[10]Seo H M，Kim J I，Kim H S，et al.Prospective comparison of dual wavelength long-pulsed 755 nm alexandrite/1064 nm neodymium：yttrium-aluminum-garnet laser versus 585 nm pulsed dye laser treatment for rosacea[J].Ann Dermatol，2016，28（5）：607-614.

[11]Neuhaus I M，Zane L T，Tope W D.Comparative efficacy of nonpurpuragenic pulsed dye laser and intense pulsed light for erythematotelangiectatic rosacea[J].Dermatol Surg，2009，35（6）：920-928.

[12]Rigopoulos D，Kalogeromitros D，Gregoriou S，et al.Randomized placebo-controlled trial of a flavonoid-rich plant extract-based cream in the treatment of rosacea[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2005，19（5）：564-568.

[13]Kim T G，Roh H J，Cho S B，et al.Enhancing effect of pretreatment with topical niacin in the treatment of rosacea-associated erythema by 585-nm pulsed dye laser in Koreans： a randomized，prospective， split-face trial[J].Br J Dermatol，2011，164（3）：573-579.

[14]Schilling L M，Halvorson C R，Weiss R A，et al.Safety of combination laser or intense pulsed light therapies and doxycycline for the treatment of rosacea[J].Dermatol Surg，2019，45（11）：1401-1405.

[15]张翰林，杨子涵，王远卓，等.玫瑰痤疮共病的研究进展[J].基础医学与临床，2021，41（10）：1502-1506.

[收稿日期]2022-02-15

本文引用格式：吴秀娟，王胜东，徐慧，等.宽谱强脉冲光（BBL）联合盐酸米诺环素和含青刺果油屏障修复霜治疗玫瑰痤疮[J].中国美容医学，2023，32（8）：92-96.