从脾探讨吉兰-巴雷综合征免疫相关性

2023-09-10张成成王综艺单亚莉李作伟

新中医 2023年15期

张成成，王综艺，单亚莉，李作伟，2

1. 山东中医药大学，山东济南 250013；2. 山东中医药大学附属医院，山东济南 250013

吉兰-巴雷综合征（GBS）是由自身免疫介导，急性或亚急性起病的周围神经病，是全球急性弛缓性麻痹最重要的病因，发病后大约50%GBS 患者脑神经会受到损伤[1]，病情在2～4 周内最重，临床主要表现为对称性肢体进行性运动障碍、肌肉受累、反射减弱，近20%患者治疗后6 个月仍无法独立行走，10%遗留较严重后遗症[2]，严重影响患者生活质量。现代医学对GBS 发病机制尚未完全明确，临床治疗局限于免疫球蛋白治疗和血浆置换。免疫球蛋白价格昂贵，预后不良患者再次使用会出现血栓栓塞和死亡等更严重的不良反应[3]，血浆置换需要专业设备和精密的操作，难以普及。现结合中医藏象学说中“脾”的认识，分析GBS 免疫相关病机特征、病因病机，从中医角度探讨GBS 临床辨治诊疗新思路。

基于tPA的结构重要性和溶栓治疗潜力，人们在tPA分子结构修饰改造方面进行了大量工作，希望能进一步提高tPA的溶栓性质，得到具有更强纤溶酶原激活能力、更高纤维蛋白特异性、对PAI-1具有更强耐受性和更低血浆清除率的变异体。在过去二十多年，已重组合成了不同的tPA变异体，代表性变异体有瑞替普酶（reteplase）和替奈普酶（tenecteplase），分别为第二代和第三代重组tPA。其他重组变异体还有孟替普酶（monteplase）、帕米普酶（pamiteplase）和兰替普酶（lanoteplase）等［33］。

1 中医脾与免疫的关联

1.1 脾为之卫与免疫脾属中焦，中焦如沤，饮入于胃，胃受纳腐熟，脾化生精微，滋溉周身，其中行于脉中者为营，行于脉外者为卫。《医旨绪余》云“护卫周身……不使外邪侵犯也”，“脾为之卫”从卫气角度来阐释，与西医免疫系统概念具有相似性。从二者功能论述，“阳在外，阴之使也”，卫气具有护卫肌表，防止外邪侵袭的作用，若卫阳不固，机体免疫力下降，则不能抵御六淫邪气，易感染细菌、病毒等病原体，所谓“邪之所凑，其气必虚”。这与现代医学免疫防御功能相似，识别并清除入侵机体的抗原、病原微生物。从二者运行轨迹出发，卫气滑利透窜，既可行于脉中，又行于脉外，遇外邪则穿出至脉外以抗邪。现代医学认为白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等免疫分子，在病原体入侵后，发挥渗出、游走、吞噬作用，参与机体防御反应，与滑利剽悍、御邪抗邪的“卫气”生理特性相似。从二者在人体的分布探讨，现代医学认为，人体免疫系统可分为皮肤黏膜屏障、非特异性免疫、特异性免疫三道防线，这与中医卫气分布基本一致，《素问·痹论》曰其“循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，可见卫气分布外至肌肤，内至脏腑，布散全身。

1.2 脾主运化与免疫《难经·四十三难》云：“安谷者昌，绝谷者亡，水去则营散，谷消则卫亡。”脾为后天之本，其运化功能直接影响着卫气的生成和充养，脾气健运则气血生化充足，脏腑形神皆得其养，机体卫外之御邪能力正常发挥。东汉张仲景提出“四季脾旺不受邪”，脾胃功能直接影响人体抗邪能力，调和营卫，赖于脾胃。以《伤寒论》中桂枝汤治疗太阳中风证为例，方中生姜、大枣、甘草滋养脾胃生发之气而调和营卫，并强调服药后啜热稀粥缓发其汗，充养谷气以鼓舞胃阳，补充津液进而振奋卫阳、抗邪外出。补土派李东垣丰富了脾与免疫的关联性，提出“百病皆由脾胃衰而生也”，强调脾胃疾病可引起其他脏腑、经络疾病以及正气不足、人体免疫力低下等，并创立补中益气汤、升阳散火汤、升阳益胃汤等方补土升阳。现代医学中脾脏是人体重要的免疫器官，除了能储存血液、调节血容量，还是免疫细胞繁殖分化的重要基地，同时又能产生免疫球蛋白、补体等免疫分子，参与特异性免疫应答[4]。而中医“脾”包括了现代医学中脾脏、胰脏、胃肠等多个器官和整个消化道功能，还涵盖内分泌、血液、神经等系统[5]，由此看来，脾涵盖了免疫系统功能。

2 GBS 与免疫的关联

2.1 GBS 发病期间免疫分子的变化GBS 发病机制尚未完全明确，目前证实与空肠弯曲菌感染引发的分子模拟现象有关，免疫细胞失衡、免疫功能紊乱贯穿了整个病程。

以石油醚为溶剂,分别配制0.01、0.02、0.03、0.04、0.05 g/mL浓度的复方精油标准溶液,利用密度仪测定密度值,以溶液密度为横坐标X,质量浓度为纵坐标Y进行线性回归,计算出标准曲线方程Y=-2.485+3.716X (R2 =0.998,n=4)。

GBS 属中医学痿证范畴，观其病程虚实夹杂，感染湿热风毒、罹患神经、损害经络为标，脾胃虚损、无力抗邪为本，基于脾虚这一核心，根据GBS发生发展，对其免疫紊乱的根本中医病机进行阐述。

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在GBS 中医证候分布研究中，急性发作期气虚湿热证占比高达41.9%，恢复期则以气阴两虚为主[23]。中医治疗的优势在于着眼于整体观念，从脾论治调节免疫机能，注重健脾益气、运脾化湿、补脾温肾，以达“阴平阳秘，精神乃治”的动态平衡。

此外，补体介导的免疫应答和炎症反应也成为治疗靶点。补体C3b 和C5b-9 和神经损伤程度相关，实验发现IgG 降解酶能阻止GBS 兔模型中Na+通道[16]，将IgG 分解成F（ab’）2 和Fc 片段，减少补体C3 在郎飞结处的沉积，减轻周围神经损伤，故通过抑制补体级联的末端成分也可改善GBS 症状。

免疫球蛋白作为GBS 首选治疗方案，能有效降低GBS 患者Th1 和Th17 细胞数量比，促进CD4+CD25+Treg 细胞增殖[11]，改善FOXP3+Treg 细胞的数量和功能，以及白细胞介素-10 和转化生长因子-β1的分泌[12]，并阻断巨噬细胞上Fcγ 受体[13]，抑制其吞噬作用和抗原提呈，缓解患者肌肉症状。国内最新研究发现银杏内酯可降低干扰素-γ 和白细胞介素-12水平，下调Th17 细胞比例，延迟GBS 小鼠模型的疾病发展高峰[14]。另一种Th17 细胞转录因子抑制剂RORγt-IN-1[15]，通过降低白细胞介素-17 血清水平、下调RORγt 的表达，来改善自身免疫性神经炎大鼠模型中炎症细胞的浸润。

2.2 免疫调节是治疗GBS 的突破口近年来随着对GBS 发病机制认识加深，逐渐证实皮质类固醇、干扰素、脑源性神经影响因子等治疗疗效不大，多方案免疫调节成为GBS 治疗研究热点。

这些治疗方案大部分虽处在动物实验或临床试验阶段，但促进免疫功能恢复正常已经成为治愈神经免疫疾病的关键和趋势，免疫分子影响着GBS 病程发生发展和治疗效果，免疫调节成为治疗GBS 的突破口。

3 脾虚是GBS 病程免疫紊乱的根本病机

在体液免疫中，B 细胞产生致病性抗体，形成膜攻击复合物，破坏Na+通道和血-神经屏障，造成周围神经脱髓鞘改变和轴突永久变性[7]。此外，GBS 患者B 细胞上的唾液酸识别抑制受体Siglec-10 发生基因变异[8]，Siglec-10 功能缺陷引起抗神经节苷脂抗体过量产生。抗神经节苷脂抗体是GBS 最常见的自身免疫性抗体，急性起病的GBS 患者中阳性率高达46.2%[9]，目前已证实神经节苷脂抗体GM1 和GD1a在发病期损害郎飞结和轴突，并抑制背根神经节神经元的轴突再生[10]。

伴随着机体免疫分子失衡、肌肉力量减弱和自主神经功能障碍加重，近1/3 患者需要机械通气[22]。正如《古今名医方论》言“凡脾胃一虚，肺气先绝”，一方面脾土虚弱，脾为肺之母，母病及子；另一方面脾为后天之本，脾虚则不足以滋养先天肾精，心肾水火相济，阴阳相交，肝肾亏虚不能制心火，则肺金受灼。肾为气之根，肾经走咽喉且支部入肺；脾为气之源，脾经连舌而散于舌下；肺为气之主，司清浊之运化，供宗气之生成。而脾土为三焦气机升降枢纽，脾胃一虚，累及他脏，升降失司，GBS 患者可见呼吸肌麻痹、吞咽困难等危象。

3.2 GBS 发展——脾虚累及他脏随着GBS 病程进展，患者常伴有不同程度残疾或肌力减弱，以四肢迟缓性对称性瘫痪、腱反射消失为主要临床特征[20]。《太平圣惠方》言：“脾胃者，水谷之精，化为气血，气血充盛，营卫流通，润养身形，荣于肌肉也。”《素问》：“脾病……筋骨肌肉皆无气以生，故不用焉。”脾主四肢，四肢形骸皆受脾灌溉，脾失健运，气血无源则不能濡养四末肌肉，轻则皮肤感觉障碍，久则肌肉萎缩、运动机能减弱。研究发现脾虚模型大鼠中T 细胞和IgM 血清水平明显低于正常大鼠[21]。

在细胞免疫中，GBS 患者Treg 和Th17 细胞、Th1 和Th2 细胞群功能和数量发生改变。在GBS 患者发病前1～2 周和疾病早期阶段，CD4+CD25+Treg细胞数量和比例减少[6]，引起自身反应性T 细胞异常激活，使Th17 细胞过量增殖，白细胞介素-17、白细胞介素-22 水平上升。同时Th1 细胞及干扰素-g、白细胞介素-1B、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等血清表达升高[7]，Th2 细胞数量减少。恢复期则出现Th2 细胞因子的上调，诱导巨噬细胞抗炎作用，来促进机体恢复。

3.1 GBS 发生——脾虚卫外不固据流行病学统计，约2/3 的GBS 患者在发病前曾有空肠弯曲菌感染，在纳入的634 名中国GBS 患者中，61%表现为呼吸道症状，16%有腹泻症状[17]，空肠弯曲菌可通过唾液酸黏附素和白细胞介素-4 诱导GBS 周围神经病变[18]。中医认为，上述症状与脾虚关系密切。脾主升清，上输精微于心肺，化生气血，协调营卫，布散全身，则正气充足，抵御外邪，脾气亏虚则外邪易感可出现咳嗽、流涕等上呼吸道症状。清气在下，则生飱泄，《重辑严氏济生方》云：“泻痢两证，皆因胃肠先虚，虚则六淫得以外入，七情得以内伤……洞扰肠胃，则成注下。”GBS 患者肠黏膜免疫功能紊乱、细胞因子失衡，结肠组织中干扰素-γ 和白细胞介素-17 表达升高[19]，减弱ZO-1 蛋白对肠黏膜保护作用，肠黏膜屏障易受到病原菌损害，出现腹泻等症状。脾虚则清阳不升、卫外不固，不仅容易感染空肠弯曲菌，机体免疫力低下、病原体毒力增强也加大了感染病原菌后发病几率。

4 从脾论治GBS

译介学是以跨民族、跨语言、跨文化和跨学科为比较视域而展开的一支文学翻译互动的研究。其学理基础是“国别文学”与国际文学交流的存在，主要研究译家译作与国别文学发展之间的互动关系，也研究译作对输入国文学技巧的影响。[12]

4.1 健脾益气《素问·痿论》提出治痿总纲“治痿独取阳明”，阳明为多气多血之经，痿证多因阳明气血亏虚，经脉失养所致，故治疗中应重视健脾益气，恢复免疫机能。尹昌浩等[24-25]以补中益气汤为主方，在短时间内改善了GBS 患者肌力，并提高免疫球蛋白生成。若兼见食少纳呆者，可配鸡内金、焦三仙等消食健脾；四肢乏力、少气懒言者，可加重黄芪、人参用量以补气升阳。王璟玫[26]在治疗21 例痿证患者中重用黄芪，取其补脾益气、升阳固表的功效，其中治愈5 例，显效12 例，总有效率高达95.23%。现代医学认为黄芪可加强内皮细胞吞噬作用，提高淋巴细胞活性和再循环，从而增强免疫功能[27]。

4.2 运脾化湿《医林绳墨》云：“痿之一症全在湿热，由乎酒色太过，气血空虚，反加劳碌，筋骨有损，由是湿热乘之。”诸湿肿满，皆属于脾，提示GBS 患者脾虚同时常伴有湿热浸淫，虚实夹杂。脾喜燥恶湿，脾失健运，久则水湿内蕴，痰浊内生，损伤正气，肌肉失养，筋脉痿软，机体免疫功能受到影响。研究发现湿热内蕴证和脾虚痰湿证T 细胞比例发生偏移，CD4+/CD8+比值明显下降[28]。临床治疗上，贾晓倩等[29]常以补中益气汤加用苍术、黄柏以清热燥湿，加木瓜、牛膝以舒筋活络、和胃化湿，取得了较好疗效。张兰起等[30]用加味涤痰汤配合免疫球蛋白治疗8 例气虚痰阻型GBS 患者，3 周后患者肌力明显恢复，肌电图、神经功能缺损评分表、神经传导等指标较治疗前明显改善。

这首诗的写作手法与上一首如出一辙，都是从第三句横生枝节，出其不意，给人惊喜。诗人在山中的陋室中读《易》入迷，四周寂静，柴扉半开，一派闲静潇洒的风貌。蓦然之间，一枝梅花伸入窗户，山中不知年的诗人这才发现快要春回大地了。

4.3 补脾温肾《金匮要略》提及“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，这是古人运用中医整体观念对脏腑疾病传变治疗的思想指导。在GBS 治疗中，运用整体观念，注重兼顾他脏，是既病防变、瘥后防复、恢复机体免疫功能的内在保障。脾为孤脏居中央，行水谷化精微以奉养他脏，GBS 久病，气血津液损耗，而致五脏虚极，尤以肺、脾、肾三脏为主，故GBS 中后期治疗常常以中焦为主，兼顾上下二焦。苏志伟从肺脾论治GBS 常选用麻黄、桂枝等温散宣通、发汗解表，配伍茯苓、白术、甘草等温阳化饮、健脾利湿，取得了较好的临床疗效[31]。王行宽在GBS 缓解期常以参芪六味地黄丸加减配合二仙汤为主方，温补肾阳，资生正气[32]。王琦等[33]运用参附注射液联合丙种球蛋白温补脾肾，调节GBS 患者内分泌功能，提高机体免疫力，并改善肌无力症状，治疗总有效率达90.48%。综上，脾运化奉养，肾温煦气化，肺宣发肃降，三焦气机通达如常，才使得人体免疫功能正常。