基于倾向性评分匹配研究参麦注射液对Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者生存期的影响

吴 洋, 袁成佳, 杨 蝶, 张晓春

(1. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225003; 2. 江苏省扬州市中医院 肿瘤科, 江苏 扬州, 225127)

胃癌是中国最常见的消化系统肿瘤,发病率和致死率排名第2位。按照全球卫生组织的预测, 2020年中国胃癌发病案例达47.9万例,死亡案例达37.4万例,分别占全世界胃癌发生和致死总量的44.0%和48.6%[1]。胃癌早期症状不明显,甚至无症状,并缺乏特异性的生物标志物和检测手段用于识别早期胃癌的发生,大多数胃癌患者确诊时已发展至进展期或失去手术机会[2]。

参麦注射液作为临床上常用的抗肿瘤药物之一,其主要成分为红参、麦冬。多项研究[3-5]表明参麦注射液具有提高肿瘤患者免疫力、辅助化疗增效减毒、改善患者生活质量等作用。既往研究对参麦注射液影响胃癌患者生存期仍缺乏高级别临床循证依据,且存在单中心、小样本的局限性。本研究收集5家大型医院10年内的相关胃癌病例,采用回顾性队列研究,运用倾向性评分匹配(PSM)来均衡组间混杂因子,以探讨参麦注射液对Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者生存期的影响,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

数据来源于扬州市中医院、扬州大学附属医院、苏北人民医院、仪征市中医院及江都中医院共5家医院的医院信息系统。收集2012年1月1日—2022年12月1日的胃癌患者病例数据。统计患者基本信息(性别、年龄、吸烟史、饮酒史等)、临床信息(组织分化、病理类型、TNM分期等)和医嘱信息等,并对数据进行标准化处理。

纳入标准: ① 临床病理诊断为胃癌者; ② TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期者; ③ 患者年龄≥18岁者; ④ 患者的临床信息和病历完整。剔除标准: ① 患者关键数据不详; ② 并发其他恶性肿瘤者; ③ 并发严重的肾脏、消化道、心脑血管疾病的患者; ④ 失访或拒绝随访的患者。

1.2 信息处理与PSM

共纳入433例患者,分为对照组(单纯西医治疗)302例和参麦组(参麦联合西医治疗)131例,西医治疗为手术治疗、化疗、放疗、抗血管治疗。采用Logistic回归模型对2组患者实施1∶1的PSM, 其中包含患者性别、年龄、胃癌家族史、根治性手术史、化疗史、放疗史、抗血管治疗史、原发肿瘤位置、TNM分期情况等多个因素。

1.3 观察指标

将患者的总生存期(OS)作为主要观察技术指标,即从确诊胃癌到病逝或随访到2022年12月1日。将患者的无进展生存期(PFS)作为次要观察技术指标,即从确诊胃癌到病情发展或随访到2022年12月1日。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0进行数据分析,利用卡方检验和Fisher确切概率法比较组间计数资料差异,采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线,采用Log-rank检验比较组间生存率的差异,建立Cox比例风险回归模型对胃癌预后进行多因素分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PSM前后组间基线临床特征比较

实施PSM后, 2组患者各65例,共130例。匹配前, 2组间存在大量混杂因子,在吸烟史(P=0.007)、原发肿瘤部位(P<0.001)、切除边缘(P<0.001)、脉管侵犯(P=0.008)、TNM分期(P=0.032)、化疗史(P<0.001)、根治性手术史(P<0.001)等方面的差异有统计学意义(P<0.05)。匹配后,2组上述临床混杂因子均衡,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者匹配前后基本临床信息比较[n(%)]

2.2 PSM前后组间生存分析

PSM前,参麦组中位OS为35.27个月,中位PFS为22.97个月,分别长于对照组的20.70个月和14.90个月,差异均有统计学意义(P<0.001、P=0.023), 见图1; PSM后,参麦组中位OS、中位PFS分别为35.27、22.63个月,均长于对照组的17.83、14.97个月,差异有统计学意义(P<0.001、P=0.003), 见图2。

图1 PSM前参麦组与对照组OS和PFS比较

图2 PSM后参麦组与对照组OS和PFS比较

PSM前,参麦组1、3、5年生存率分别为87.4%、49.1%、34.3%, 高于对照组的81.7%、23.9%、10.4%, 差异有统计学意义(χ2=22.676,P<0.001); PSM后,参麦组1、3、5年生存率分别为90.7%、49.3%、34.8%, 高于对照组的67.7%、19.8%、4.9%, 差异亦有统计学意义(χ2=21.983,P<0.001)。见图3。

A: PSM前, 2组1、3、5年生存率比较; B: PSM后, 2组1、3、5年生存率比较。图3 参麦组与对照组PSM前后1、3、5年生存率比较

2.3 PSM后影响生存预后的多因素分析

运用Cox回归模型对PSM后的患者临床特征资料与基本信息进行胃癌预后的多因素分析,结果显示,最终影响患者生存预后的独立保护因素分别为参麦组(P=0.001)、化疗(P=0.019), 而影响其生存预后的独立危险因素分别为侵犯脉管(P=0.046)、腺癌含印戒细胞癌(P=0.001)、Ⅲa期(P=0.012)、Ⅲb期(P=0.035)、Ⅲc期(P=0.046)。见表2。

表2 影响胃癌患者生存期的多因素Cox回归分析

2.4 参麦联合西医治疗情况分析

根据收集到的数据和临床经验,参麦注射液常与以下西医治疗方法联用,例如根治性手术、化疗、放疗和抗血管治疗。对其进行多因素分析,相较于单独使用参麦注射液,联合根治性手术(HR=0.238,P=0.004)或化疗(HR=0.235,P=0.005)可以显著提高胃癌患者的生存率,见表3。

表3 参麦注射液同不同西医治疗方法联合使用对胃癌生存期的影响

2.5 参麦联合中医治疗情况分析

联合中医治疗的方法包括中药煎剂、鸦胆子注射液、香菇多糖注射液、艾迪注射液等。将这些常用的药品引入多因素Cox回归模型,参照为对照组,结果表明,联合复方苦参注射液和参芪扶正注射液并未显著改善胃癌患者的生存状况(P>0.05), 而与中药煎剂、鸦胆子注射液等中药制剂的联用则可使患者生存显著获益(P<0.05), 其中艾迪注射液和参麦注射液的联合应用使胃癌患者的生存获益最为显著(HR=0.002,P<0.05)。见表4。

表4 参麦注射液联合其他中药制剂对胃癌生存预后的影响

3 讨 论

在全球范围内,胃癌严重危害着人类的健康,而胃癌患者被查出时,一般已是中晚期。对于常规的西医治疗方法如外科手术、化疗、放疗和免疫学疗法等,虽然能够有效延长患者的生存期,但也存在费用昂贵、毒副反应强、患者生存质量差等缺点。中医立足于“辨病”与“辨证”相结合的思维特点,有着增效、减毒、提高患者生活质量和减少并发症的优势。因此,中西医联合治疗不仅可以有效治疗中晚期胃癌,而且可以减轻患者术后正气亏虚和化疗引起癌毒内蕴的情况,同时提高患者生活质量,延长患者的生存期。

根据中医的辨证理论,胃癌属于“胃脘痛”“噎嗝”“反胃”“积聚”等范畴,发病病位在胃,又与脾、肝、肾密切相关。情志、饮食、正虚是其主要危险因素[6]。《金匮要略》曰: “跌阳脉浮而涩,浮则为虚,虚则伤脾,脾伤则不磨,朝食暮吐,暮食朝吐,宿食不化,名曰反胃。”《医宗必读·积聚》曰: “积之成也,正气不足,而后邪气聚。”由此可见,邪毒滋扰致脾胃运化失建,后天生化乏源,而脾胃升清降浊失衡,又导致患者痰、瘀、郁、毒相互交织搏结。因此,脾虚毒聚是其关键病机,总属本虚标实的范畴。参麦注射液源自《医学启源》中的生脉散,由红参、麦冬提取物混合组成,具有益气固脱、养阴生津的功效[7]。研究[8-9]表明,参麦注射液的主要成分含有人参皂苷、人参多糖、麦冬皂苷等,人参皂苷通过调节肿瘤抑制因子、自然杀伤(NK)细胞等来发挥抗肿瘤、调节免疫功能、减轻化疗毒副反应等作用。研究[10]表明麦冬皂苷可以通过抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达来抑制人胃癌MGC-803细胞的侵袭和迁移能力。

本研究通过在真实世界环境中收集多家医院胃癌患者的医院信息系统(HIS)数据,通过PSM的方法,使参麦组与对照组的混杂因素均衡可比,进而在真实世界中研究参麦注射液对Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者生存期的影响。本研究发现,参麦组相较于对照组可使中位OS和中位PFS分别延长17.44个月和7.66个月; 与对照组相比,参麦组的1、3、5年生存率也显著提高; Cox比例风险回归模型分析发现,病理类型为腺癌含印戒细胞癌,侵犯脉管, TNM分期为Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅲc期对胃癌患者的生存预后可产生负面影响,这也符合临床上胃癌Ⅲ～Ⅳ期的患者生存预后较差的情况; 参麦组、化疗这2个因素对其产生正面影响,进一步证明参麦注射液可以使胃癌患者的生存明显获益。

由于在真实世界环境下不同患者的治疗方案存在差异,本研究进一步探讨了参麦注射液联合不同中西医治疗手段的关联作用,发现参麦注射液联合根治性手术和化疗的胃癌患者生存获益显著,可以有效发挥增效减毒的作用。同时,中医治疗手段关联分析表明,胃癌患者生存获益明显主要与联合中药煎剂、鸦胆子注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液和参芪十一味颗粒相关,其中与艾迪注射液联用获益最为显著。因此,对于接受根治性手术和化疗的临床胃癌患者,可以联合应用参麦注射液、艾迪注射液、鸦胆子注射液,从而达到增效减毒、延长生存期、提高生活质量的功效,为临床用药决策提供一定的参考。