抗栓治疗致消化道出血1例的药学监护

董珉翔,刘爽,王楠楠

作者单位： 010030 呼和浩特市,内蒙古医科大学第二附属医院药学部

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病,是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型,也是严重危害人类健康的常见病。急性冠状动脉综合征(ACS)是冠心病中急性发病的临床类型,主要包括不稳定型心绞痛(UA)和急性心肌梗死(AMI)。根据发病早期心电图的ST段变化,ACS可分为非ST段抬高型和ST段抬高型两大类,前者包括UA、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI),后者主要是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。药物治疗是ACS抗心肌缺血的基础措施和重要内容之一,不仅可缓解缺血症状,更重要的是改善预后,提高远期生存率。根据《高龄老年(≥75岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识》[1],药物治疗主要包括抗血小板药物、抗凝药物、镇痛类药物、抗心肌缺血药物、肾素—血管紧张素—醛固酮系统拮抗剂及他汀类药物。本文以1例ACS患者抗栓治疗后出现消化道出血为例,分析原因并进行药学监护,探讨临床药师如何在合理用药中发挥有效作用。报道如下。

1 病例资料

患者,男,86岁,入院生命体征：T 36.3 ℃,P 91 次/min,R 21 次/min,BP 104/66 mmHg。可触及抬举性心尖搏动,心浊音界扩大,律齐。18 h前无明显诱因出现胸闷、气短,无胸痛,行相关检查回报心肌酶：天门冬氨酸氨基转移酶73.30 U/L,乳酸脱氢酶350 U/L,肌酸激酶413 U/L,肌酸激酶同工酶45 U/L,羟丁酸脱氢酶306 U/L;肌钙蛋白I 25.08 ng/ml;脑钠肽11 466.83 pg/ml,心肌酶、肌钙蛋白和脑钠肽较大幅度升高。心电图提示：窦性心律,V1-V4导联ST段弓背向上抬高。12 h前患者上述症状加重,来我院就诊收入院。无药物、食物过敏史。2016年行冠状动脉造影及支架置入术(植入1枚支架)。入院诊断：(1)急性心肌梗死,心力衰竭,心功能Ⅲ级;(2)高血压2级;(3)2型糖尿病;(4)肾功能不全。本次入院主要治疗药物：瑞舒伐他汀钙片(10 mg口服每天1次),硫酸氢氯吡格雷片(75 mg口服每天1次),阿司匹林肠溶胶囊(100 mg口服每天1次),酒石酸美托洛尔片(12.5 mg口服每天1次),螺内酯片(20 mg口服每天1次),硝酸甘油注射液(10 mg静脉泵入每天1次),注射用托拉塞米(20 mg静脉注射每天1次),利伐沙班片(10 mg口服每天1次),沙库巴曲缬沙坦片(50 mg口服每天2次),雷贝拉唑(20 mg口服每天1次)。患者入院第1天给予三联抗栓,即阿司匹林、氯吡格雷联合抗血小板治疗,低分子肝素钙抗凝治疗。入院第7天,停用低分子肝素钙,改用新型抗凝药物——利伐沙班口服。入院第9天,临床医师查房时,患者主诉血尿、黑便,且气短症状较前加重,临床医师考虑是药物引起的消化道出血,临床药师建议三联抗栓药物全部停用,嘱患者禁食禁水,继续观察消化道出血的症状。入院第11天,患者主诉血尿、黑便较前明显改善,便常规+潜血回报正常,尿液分析回报尿潜血(+++)。入院第12天,医师考虑患者新发急性心肌梗死,且6年前支架术后,又加氯吡格雷,再未出现消化道出血。

2 讨 论

2.1 抗凝方案的选择

2.1.1 药物选择：本例患者为高龄老年男性,18导联心电图提示ST段弓背向上抬高,心肌酶、肌钙蛋白及脑钠肽均高于正常值,患者伴有胸闷、气短等症状,诊断为AMI。指南推荐所有STEMI患者急性期均应进行抗栓治疗,包括抗血小板治疗和抗凝治疗。该患者抗凝治疗主要包括两个阶段：第一阶段,入院第1～7天给予低分子肝素钙注射液(4 100 AXaIU,每天1次)皮下注射;第二阶段,入院第7天停低分子肝素钙注射液,改为利伐沙班片(10 mg,每天1次)口服。第二阶段的抗凝治疗是临床医师和临床药师的一个争论点,临床药师认为,虽有证据显示在抗血小板的基础上联合抗凝治疗较单一用药更有效,但该患者年龄较大,且入院前一直口服阿司匹林片,入院7 d内采取阿司匹林加氯吡格雷联合低分子肝素钙,三联抗栓治疗很可能出现并发症——出血,用药方案选择阿司匹林联合氯吡格雷即可。临床医师认为,该患者6年前已行冠状动脉造影术且植入支架1枚,此次AMI伴心力衰竭,考虑应在急性期加强抗凝治疗,抑制凝血酶。因此,抗凝药物的疗效、不良反应及用药监护成为临床药师的关注点。

2.1.2 剂量选择：该例患者利伐沙班的给药剂量为10 mg,临床药师认为使用剂量不准确,有待进一步考证。利伐沙班片说明书提示：(1)非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞风险的推荐剂量为20 mg每天1次;(2)低体质量和高龄(>75岁)患者,酌情使用15 mg每天1次;(3)用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成的推荐剂量为10 mg每天1次。临床医师在使用利伐沙班片降低冠状动脉血栓风险时,给药剂量是骨科术后预防静脉血栓形成的剂量,存在给药剂量不准确的情况,同时也提示利伐沙班片的药品说明书需进一步修改和调整。有研究显示,ACS的治疗方案中,利伐沙班(2.5 mg口服每天2次)联合阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷,治疗13个月,与安慰剂相比,ACS的再发生率和心血管病死率显著降低,且与安慰剂组相比,利伐沙班组(2.5 mg口服每天2次)颅内出血和大出血的风险增加,但致命出血的风险未增加,欧盟药品管理机构已批准对近期ACS患者,在抗血小板治疗的基础上,可采取利伐沙班2.5 mg每天1次的治疗方案[2-3]。根据上述研究结果,说明本例患者使用利伐沙班片的剂量偏大,更容易发生出血。

利伐沙班为新型抗凝药物,较华法林有许多优点,如起效迅速、不与食品及大多数药物相互反应、无需监测及每天1次使用量,但存在的主要问题是剂量范围大,从2.5 mg每天2次到20 mg每天1次均可能具有临床疗效,因此在临床中,医师在使用该药物时更要做到适应证与剂量一致,否则更容易出现药物不良反应,影响临床效果。

2.2 消化道出血的原因分析

2.2.1 药物机制原因：该例患者采取三联抗栓治疗,即双联抗血小板联合抗凝治疗,最容易出现的并发症是出血。阿司匹林增加消化道出血风险的机制包括4个方面：(1)抑制血栓素A2介导的血小板凝集;(2)破坏前列腺素E2和PGI2介导的胃黏膜保护作用;(3)直接破坏胃黏膜屏障,导致黏膜损伤;(4)使中性粒细胞在血管壁附着并浸润,引起胃黏膜损伤。氯吡格雷抑制血管内皮生长因子而减少血管增生,减缓溃疡愈合,并增加上消化道出血风险。抗凝药物主要通过抑制血小板释放生长因子而减少血管增生,减缓溃疡的愈合。

2.2.2 患者年龄原因：有文献提示,利伐沙班在20～45岁患者的体内半衰期为5～9 h,老年患者的半衰期为11～13 h,同时老年人肝脏代谢、肾脏清除功能减退,体内蓄积增加,易影响利伐沙班药代动力学,增加利伐沙班不良反应的发生[4]。同时,心血管疾病的老年人本身血管硬化且弹性差、胃黏膜萎缩且黏膜灌注减小及胃动力减弱,均会导致胃部供血减少而引发消化性溃疡并出血。因此,临床医师使用利伐沙班时,应根据高龄患者的情况个体化给药,及时评估利伐沙班的获益与风险,依据患者出血风险、肾功能及全身状态决定,出现不良反应后立即采取措施,调整药物剂量或停药,降低出血带来的风险。

2.2.3 其他原因：有研究显示,使用利伐沙班患者发生消化道出血与白蛋白水平有关,如果基线白蛋白水平<30 g/L,则发生消化道出血的危险性较高。同时,国际标准化比值(INR)可监测口服抗凝药的用量,患者INR增高则消化道出血发生率也增大。因此,临床上在使用抗凝药物时,应严密监测患者的各项凝血指标及白蛋白水平。该患者入院后的白蛋白水平及凝血四项一直处于正常水平。

2.3 应用抗血小板药物和抗凝药物的注意事项

2.3.1 关注高危因素：抗栓治疗的高危因素[5]包括(1)65岁以上的老年人;(2)有消化道出血、溃疡病史;(3)有消化不良、胃食管反流的症状;(4)双联抗血小板治疗;(5)合用抗凝药物;(6)合用非甾体抗炎药或糖皮质激素;(7)幽门螺杆菌感染、吸烟及饮酒等。临床工作中,医师及临床药师应及早识别高危人群,并对出血风险做个体化评估,从而采取个体化治疗方案。在使用抗血小板药物或抗凝药物时,对有消化道溃疡病史或出现消化道出血并发症的患者,应检测幽门螺杆菌,若为阳性应做根除治疗;无消化道溃疡病史且使用双联抗血小板药物的患者、需联合抗凝治疗的患者及存在>1项危险因素者,可给予质子泵抑制药或H2受体阻断药进行预防治疗。如考虑基因多态性影响个体对抗血小板药物和抗凝药物的反应性,可开展个体化药物基因检测,保证药效及用药安全。

2.3.2 关注药物不良反应：该例患者抗血小板药物是阿司匹林联合氯吡格雷。阿司匹林最严重的不良反应是出血,最常见的不良反应是胃肠道反应,与餐同服或服用阿司匹林肠溶片可减少上述不良反应。临床上经常使用低剂量肠溶阿司匹林以避免消化道不良反应,但此情况下会导致药物生物利用度减低而不能发挥最大的临床疗效。氯吡格雷的主要不良反应是增加大出血。利伐沙班是一种口服的新型抗凝药物,出血也是其主要不良反应。抗血小板药物与抗凝药物两者合用,出血风险大大增加,更应引起临床医师和药师的关注。

使用抗血小板药物时,如发生消化道损伤,应根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险,对患者进行个体化评价,如患者已发生活动性出血,需停用抗血小板药物,直至出血停止。ACS和近期行PCI的患者,在联合抗血小板和抗凝治疗时发生严重出血,临床医师应考虑减少药物种类和剂量。有研究提示,心血管血栓的高危患者出血停止后,应立即恢复抗血小板药物治疗(证据等级：高)[6]。尤其ACS高危患者,重新启动阿司匹林很关键,一方面不会增加致死性出血,另一方面还能改善30 d生存率。ACS患者停用抗凝药物或抗血小板药物后,主要心血管事件风险增加3倍,栓塞事件主要集中在第7～10天发生。因此,有共识建议高危患者止血后3～5 d恢复抗凝或抗血小板药物。

使用双联抗血小板药物时,指南[7]不建议同时停用两种药物,可暂时停用氯吡格雷,而继续使用阿司匹林。相较于氯吡格雷,阿司匹林引起的再出血风险较低。此外,已植入药物洗脱冠状动脉支架的高危血栓患者,停用氯吡格雷的时间不应超过5 d。

使用利伐沙班的患者发生出血并发症,应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间,或直接停药。根据出血严重程度和部位给予个体化处理方式,如机械压迫、手术止血、补液及血液制品支持,如无法控制出血,应使用特定的促凝血逆转剂,如凝血酶复合物或重组Ⅶa因子。

该患者在2016年行经皮冠状动脉介入支架手术,此次再发生ST段抬高型心肌梗死,且伴有心力衰竭,病情较不稳定,治疗方案中采取双联抗血小板加利伐沙班治疗后,发生消化道出血(尿血、便血),考虑到患者高龄,肝功能下降,肾功能不全,药物有可能发生蓄积,同时停止抗血小板和抗凝治疗,防止发生致死性出血。停药第3天,临床医师考虑到患者出血较前已有所好转[便常规(+)潜血回报正常,尿液分析回报尿潜血(+++)],且处于心肌梗死急性期,故恢复了氯吡格雷的抗血小板治疗。

2.3.3 关注药物相互作用：老年患者基础疾病较多,临床上经常需多种药物联合治疗,当发生ACS,在使用抗血小板药物及抗凝药物时,应特别注意药物相互作用,避免发生药物有效浓度不够影响临床疗效或药物浓度过高导致并发症和不良反应。阿司匹林抑制环氧化酶-1(COX-1)的作用是抑制COX-2的170倍,基本不会与COX-2抑制药相互作用,因此,在联合非甾体抗炎药时,对COX-1抑制占主要作用的药物会干扰阿司匹林的心脏保护作用,如布洛芬和萘普生,而双氯芬酸钠(主要抑制COX-2)却很少影响阿司匹林的作用。另外,阿司匹林还可增强口服降糖药和胰岛素的作用,降低促进尿酸排泄的药物如苯磺唑酮和丙磺舒的功效[8]。氯吡格雷是一个前体药物,需肝脏代谢酶激活才能发挥药效,而质子泵抑制剂大多数是肝药酶抑制剂,联合使用经常会影响氯吡格雷的效果。利伐沙班很少发生药物相互作用,但正在使用酮康唑、利托那韦或利福平的患者,应谨慎使用。高龄患者大多患有高血压、心脏病、糖尿病及代谢综合征等疾病,患者本身的肝肾功能有所下降,临床上在使用药物时,临床医师和药师均应关注使用多种药物发生的相互作用,必要时进行药物重整,减少药物的品种,选择恰当的药物、准确的剂量,发挥最大的药物疗效,减少药物不良反应的发生[9-10]。同时,临床药师也应多关注药物与食物的相互作用,有研究发现,巧克力可显著增强阿司匹林的抗血小板作用,临床应告知接受阿司匹林治疗的患者谨慎服用大量的黑巧克力。

2.4 药学监护 临床药师应对该例高危老年患者从以下几个方面进行药学监护：(1)早期识别危险因素和早期预防是防止抗血小板或抗凝治疗发生消化道的关键。高危人群应加强预防消化道出血的概念,而在普通人群中加强健康教育,避免不良嗜好,限酒、戒烟,控制好基础疾病。(2)高龄老年人的肝肾功能减退,药物在体内容易蓄积,升高血药浓度,且老年患者多合并基础疾病,使用抗血小板药物或抗凝药物时极易发生不良反应,因此选择药物是关键,药物剂量准确更重要。尽量选择起效快、出血风险较低的药物,如凝血酶抑制剂(达比加群)、直接Xa抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班)。(3)监测白蛋白水平及凝血指标的变化,特别是在抗血小板药物与抗凝药物联合使用时,临床医师及药师及时关注并发症的发生。必要时可进行药物基因检测,采取不同的给药方案,如抗凝药物的用法用量、联合质子泵抑制剂等。在评估患者出血和栓塞的情况下,应尽可能减少抗凝药物的种类,如出现消化道出血,应及时治疗或停药,防止严重不良反应的发生。(4)患者出院时,应做用药教育。嘱患者规律饮食,按医嘱服药,如发现出血如牙龈出血、皮肤瘀斑及便血等应及早就医,提高用药依从性[11]。

临床药师应特别关注抗栓药物治疗,因其具有较大的潜在安全风险,如遇到抗栓治疗引起的出血,应分析并判断出血的原因和程度,评估出血和抗栓治疗之间的风险,通过循证医学证据指导患者合理使用抗栓药物,为临床安全、有效用药提供保障。临床药师通过精细化的药学监护,了解患者既往疾病史与用药史,配合医师制订合理的药物治疗方案。在药品的选择、用法用量、用药时机、药物相互作用及用药疗程等方面,临床药师可向医师提出合理的建议和意见,监测药品不良反应,做好患者的用药教育,更好发挥临床药师的专业价值,使抗栓药物治疗和管理更加规范化,降低用药风险,提高药物治疗效果[12]。因此,药学监护对抗栓药物的合理使用具有极其重要的意义。另外,临床药师在工作中,应发挥主观能动性,多与患者、医师及护士交流,遇到问题认真思考分析,多角度多方面的认识药物,确保药物在临床使用过程中安全、合理、有效,更好发挥临床药师的作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。