二甲双胍在儿童及青少年肥胖治疗中的研究进展

符婷,马荣炜,沈勇,高燕,李娅

作者单位： 050000 石家庄市,武警河北总队医院内一科(符婷、马荣炜、沈勇、高燕),卫生防疫科(李娅)

儿童及青少年肥胖已发展为全球性问题,儿童青少年肥胖发病率为2%～3%。肥胖可对儿童及青少年身心健康造成许多负面影响,包括促进高血压、高脂血症、代谢综合征、糖尿病、睡眠障碍、脂肪肝甚至某些肿瘤的发生,另外此类患儿容易被自己的外在形象所困扰,被歧视甚至出现自卑及抑郁[1]。单纯依靠生活方式干预的效果并不显著[2]。二甲双胍作为一线口服降糖药物,已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗10岁以上2型糖尿病患儿。多项研究表明二甲双胍具有减轻体质量、增加胰岛素敏感性、减轻非酒精性脂肪肝、抑制心血管并发症发生等作用,可作为儿童肥胖治疗的辅助用药,且耐受性良好[3-4]。本研究对二甲双胍在儿童及青少年肥胖治疗中的研究进展作一综述。

1 降低体质量

肥胖已成为高脂血症、高血压、2型糖尿病、心脑血管疾病及肿瘤发生的高危因素。WHO预测到2025年世界上肥胖人数可达17亿,糖尿病患者人数高达3.3亿。在青少年人群中,肥胖人数呈逐年递增趋势。健康及营养状况调查研究显示,美国青少年体质指数(BMI)超过正常年龄阶段水平比例已超32%,且成年人群高血压和冠心病的发病与儿童青少年时期超重和肥胖紧密相关[5]。自20世纪80年代开始,随着全民生活水平提高,我国儿童及青少年超重及肥胖的检出率也呈逐年增长趋势。

研究表明,二甲双胍可降低肥胖儿童的BMI[3,6]。1篇纳入14项随机试验的荟萃分析显示,二甲双胍联合生活方式干预,可有效降低肥胖儿童的BMI[7],在我国也有类似结论[8]。但此类研究随访时间一般均较短,有学者发现,随着时间的延长,二甲双胍降低BMI作用逐渐减退。另外此类研究未对青春发育期进行分层分析。青春期可能是影响二甲双胍对肥胖儿童疗效的潜在因素。根据青春期Tanner分期和性别进行分组,可避免组间线性生长速度不同及其他影响青春期成熟的因素对BMI值造成影响[2]。Pastor-Villaescusa等[1]将单纯性肥胖儿童按Tanner分期进行分组,分为青春期前组(TannerⅠ期)及青春期组(TannerⅡ～Ⅴ期),该RCT试验显示,经过6个月每天1 g的二甲双胍干预,青春期前组BMI显著降低,青春期组BMI无显著降低,与其他研究[9]结论一致,表明青春期发动可能会影响二甲双胍对肥胖儿童BMI的改善程度。也可能与青春期儿童二甲双胍剂量/体质量(kg)比值较低有关。以往研究中只有Mauras等[10]给受试者按年龄区别给予药物剂量,<12岁给予二甲双胍1 000 mg/d,≥12岁给予二甲双胍2 000 mg/d,但由于该研究样本量较小,所以并未发现治疗效果与青春期发育阶段有关。所以不排除是青春期生理及激素水平变化所造成的影响。

二甲双胍稳居肥胖糖尿病患者的一线用药地位。其减重的作用机制可能是通过影响AMP蛋白激酶磷酸化过程影响脂肪合成。二甲双胍降低BMI作用可能是由于其可增加受试者饱腹感,降低空腹饥饿等级从而减少能量摄入[11],可能机制包括激活p44/p41MAPK抑制瘦素分泌,改善瘦素敏感性[12],增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)含量[13],降低神经肽Y水平[14]。

青春期的启动是否会改变二甲双胍对肥胖儿童BMI的影响,长期服用二甲双胍能否持续发挥减重作用,以及用药剂量及标准的把握,目前尚无定论,且具体作用机制还需进一步研究。

2 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效能下降,机体需要代偿性分泌过多胰岛素造成高胰岛素血症,进而维持血糖的稳定。胰岛素抵抗与肥胖相关,是2型糖尿病发病机制的第1步,正常体质量的2型糖尿病患者如果存在腹型肥胖及内脏脂肪过多也会导致胰岛素抵抗。青春期是胰岛素敏感性减退的标志[15],胰岛素抵抗和糖尿病前期在肥胖儿童中的患病率很高[16]。及时诊断和管理胰岛素抵抗可能会阻止或延缓肥胖儿童及青少年人群2型糖尿病及早期动脉粥样硬化的发生。

二甲双胍通过增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加葡萄糖利用,减少肝糖原输出,抑制糖原异生作用,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,减少胆固醇的生物合成和贮存,调节血脂代谢紊乱,从而改善胰岛素抵抗。二甲双胍增加胰岛素敏感性作用可能独立于BMI的改善,其可通过激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK通路)[17],诱导肌肉中葡萄糖摄取肝脏脂肪酸氧化和抑制肝脏葡萄糖输出,改善脂肪组织纤维化导致的胰岛素抵抗,还可通过改变脂联素、颗粒蛋白前体等脂肪因子表达直接或间接改善胰岛素敏感性[18]。在高胰岛素血症肥胖儿童[8]及伴非酒精性脂肪肝病肥胖儿童[19]中均发现短期使用二甲双胍可改善胰岛素抵抗。Marques等[4]在单纯性肥胖儿童中开展了为期24个月的临床研究,结果表明经二甲双胍治疗,受试者胰岛素抵抗指数降低,提示二甲双胍在改善胰岛素敏感性方面具有长期有效性。另外也有研究结果认为二甲双胍无增加胰岛素敏感性作用。如Bassols等[20]进行了1项试验研究,以确定低剂量二甲双胍850 mg/d干预24个月是否能增强肥胖儿童胰岛素敏感性,但结果为阴性。可能原因是该项研究人群胰岛素抵抗水平相对于其他研究中公布的胰岛素水平低,另外二甲双胍日剂量为850 mg,其他研究使用剂量为1 000～2 000 mg/d。因此,二甲双胍能否改善肥胖儿童及青少年人群的胰岛素敏感性,该作用发挥是否依赖于较大的药物剂量,目前尚无统一意见。

3 调节血脂

高胆固醇血症造成身体脂毒性,可影响胰岛β细胞分泌功能,促进胰岛素抵抗并加快胰岛β细胞凋亡,造成糖代谢紊乱。二甲双胍主要通过磷酸化蛋白激酶K多途径调节能量代谢,从而降低总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平,改善脂代谢紊乱。肥胖青少年低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和三酰甘油水平均可有效预测其成年后的血脂异常发生率,且与成人动脉粥样硬化密切相关,是动脉粥样硬化疾病的重要预警因素。我国血脂异常儿童比例正在逐年上升,预示着有相当一部分人群成年后可能出现动脉粥样硬化性心血管疾病。Marques等[4]发现二甲双胍组与单独生活方式处理组相比,干预1年后总胆固醇水平发生显著变化。有研究指出二甲双胍可使肥胖青少年胆固醇及三酰甘油水平显著降低[21]。在非酒精性脂肪肝肥胖儿童中短期应用二甲双胍却并未发现三酰甘油水平明显降低[19]。文献[1,4,10]指出,与安慰剂相比,二甲双胍未表现出改善血脂的效果。对糖尿病患者研究发现二甲双胍可改善血脂谱,主要是改善三酰甘油、低密度脂蛋白及总胆固醇水平,对高密度脂蛋白改善不明显[22]。但二甲双胍在调节肥胖儿童及青少年血脂方面的研究结论不一致。这可能是由于大多数研究对象血脂水平正常,而二甲双胍对血脂的影响似乎在血脂异常人群中才尤为凸显。

4 降低心血管疾病风险

心血管疾病的风险因素包括血脂异常、肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高血糖、肺动脉高压和非酒精性脂肪肝等。其中,糖代谢紊乱可减少血管活性物质,促进血液呈高凝状态,诱发微血管及小血管病变,还可影响迷走神经及交感神经活性,导致心脏神经支配失衡,进而出现心脏自主神经功能受损表现。美国临床内分泌医师学会指南推荐使用二甲双胍重要原因之一是其可带来心血管获益。可能机制包括：(1)二甲双胍能改善糖代谢紊乱造成的心脏自主神经功能障碍;(2)通过激活腺苷酸激活蛋白激酶通路,改善心肌肥厚程度,减缓左心室重构发展,达到改善心功能的作用;(3)通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用,如降低血糖、改善胰岛素抵抗、调节血脂水平,抑制炎性因子、血栓形成因子及趋化因子的释放,改善内皮细胞功能、增加血流量等。研究表明,与使用胰岛素及磺脲类降糖药的肥胖2型糖尿病患者相比,使用二甲双胍的患者心肌梗死风险及全因死亡风险下降更为显著,且二甲双胍治疗带来的血管获益具有延续效应。

肥胖与心血管风险之间存在强相关性。儿童及青少年时期超重及肥胖会增加成年后心血管疾病的发生率。近年来大量的流行病学研究表明,未成年人的心血管疾病患病率呈上升趋势。儿童时期BMI与成年后血脂异常、胰岛素抵抗、高血压病、代谢综合征的患病率呈正相关性。数据表明,美国60%高血压和30%冠心病的发生与青少年时期超重或肥胖有关。糖耐量正常的单纯性肥胖儿童促炎因子超敏C反应蛋白、白介素-6和促血栓因子纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的浓度显著升高,说明青春期前心血管疾病风险就已经存在[23]。

瘦素和脂联素通过调节炎性反应过程和内皮功能,在心血管疾病风险中发挥重要作用[24]。研究表明二甲双胍可使肥胖儿童瘦素水平、瘦素—脂联素比值、颈动脉内膜中层厚度降低,且安全性及耐受性好,提示使用二甲双胍可能具有长期的心血管获益。研究表明二甲双胍可降低青春期肥胖女孩的瘦素水平,但在同龄肥胖男孩中无该作用。Pastor-Villaescusa等[1]研究发现,青春期前肥胖儿童经二甲双胍干预后,瘦素—脂联素比值较前改善,而处于青春期的肥胖儿童经干预未改善。对4～19岁的肥胖人群研究同样未发现二甲双胍治疗后脂联素水平有明显下降[25-26]。文献表明二甲双胍可降低C反应蛋白水平[20,27]。但有研究对二甲双胍干预6个月后的儿童进行评估,未发现炎性标记物C反应蛋白水平有显著变化[1]。可能是因为这些研究观察时间较短的原因。另外,有学者将炎性指标γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α纳入研究,但该方面数据较少,且结论不一致。Mauras等[10]探讨二甲双胍对肥胖儿童及青少年血栓形成指标的影响,结果显示纤维蛋白原、PAI-1变化水平组间无差异。但Pastor-Villaescusa等[1]研究认为二甲双胍可降低青春期前肥胖儿童的1型组织纤溶酶原激活物抑制剂水平。另外,二甲双胍还可激活AMP依赖的蛋白激酶和调节硫氧还蛋白-1/硫氧还蛋白,抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体的激活,对抗糖尿病促进动脉粥样硬化的发生发展。

5 小 结

由于物质生活水平提高、学业压力增大及家长认知缺陷等因素,儿童及青少年肥胖人数逐年增加。一方面应积极倡导健康饮食、科学锻炼、劳逸结合,另一方面应提高公众对儿童及青少年中肥胖人群的关注,清楚的认识到肥胖可能带来的潜在影响及危害,并通过家庭、社会、校园等多种途径共同督促儿童及青少年养成健康的生活和行为习惯,从而降低儿童青少年肥胖人群在成年后发生高血压、血脂紊乱、脂肪肝、高血糖和代谢综合征等疾病发病风险,提高生活质量,减少医疗压力。纠正儿童及青少年肥胖问题,开发药物辅助治疗儿童肥胖及其并发症具有重要意义。

二甲双胍作为临床常用的药物,已经有几十年的使用经验,以其经济、安全、有效的优势,稳占降糖药物一线用药地位,随着临床药用价值不断被发掘,除降低血糖作用外,还具有治疗多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、降血脂、抗肿瘤、保护心血管和抗炎等功效。二甲双胍已成功用于减轻成人和糖尿病前期患者的体质量,改善高胰岛素血症和血脂异常等,且一般耐受性良好。其常见不良反应主要为胃肠道不适,多发生于治疗早期,随餐服用或减少用药剂量,多数患者可逐渐耐受。与安慰剂相比,乳酸酸中毒、肝功能损害及致死事件无显著增加,在儿科患者中的应用被证明是安全的。

目前虽然有研究表明二甲双胍在肥胖儿童及青少年中可能发挥减轻体质量、改善胰岛素抵抗、减轻非酒精性脂肪肝程度、减少心血管危险因素等作用。但目前《二甲双胍临床应用专家共识》指出二甲双胍可用于≥10岁的2型糖尿病儿童或青少年,且每天最高剂量≤2 000 mg,不推荐用于<10岁的儿童,故目前可适用人群存在限制性。且目前大多数研究有局限性,如样本量少,随访时间短,失访率高,难以确保治疗依从性,研究方法异质性,二甲双胍服用剂量不一致等。后期研究中应注意加大样本量、延长观察时间、增加观察指标,考虑青春期可能对研究造成的影响,更全面的阐明二甲双胍对儿童及青少年肥胖治疗的有效性及安全性,并进一步明确作用机制。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。