重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌的效果

李小丽 曹苏娟 胡小毛 彭亚栋 张忠山

胃癌属于临床上常见与高发的恶性肿瘤之一，早期缺乏特异征象，诊断率低，约40%的患者一旦表现出明显的上消化道症状，如呕血、便血就医时，病情往往已发展至晚期，延误了手术最佳治疗时机。此外，胃癌病程较长，治疗进展相对较慢。据相关资料统计，既往晚期胃癌患者自然生存期约4个月，尽管目前延长至10个月左右，但患者病死率仍居高不下，生存质量降低[1-3]。因此，积极地寻找晚期胃癌的新型治疗模式十分迫切。靶向治疗为肿瘤提供了一个新的治疗方向，重组人血管内皮抑制素（恩度）属于我国自主研发的一种多靶点血管内皮抑制剂，在治疗癌症领域取得了优越成绩[4]。为进一步提高患者生存期限，本研究选取湘南学院附属医院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，分析重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会批准，选取湘南学院附属医院2020年4月—2021年4月收治的80例晚期胃癌患者，按照Excel编号的奇偶数分为两组，各40例。对照组中男22例（55.00%），女18例（45.00%）；年龄36～77岁，平均（56.44±10.31）岁；病理分型：低分化腺癌16例（40.00%），印戒细胞癌7例（17.50%），中分化腺癌9例（22.50%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鳞癌4例（10.00%）；卡氏（Karnofsky，KPS）评分60～80分，平均（70.05±9.97）分。观察组中男17例（42.50%），女23例（57.50%）；年龄38～75岁，平均（56.51±10.29）岁；病理分型：低分化腺癌15例（37.50%），印戒细胞癌11例（27.50%），中分化腺癌8例（20.00%），黏液腺癌4例（10.00%），腺鳞癌2例（5.00%）；KBS评分60～80分，平均（70.69±10.03）分。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：均经病理组织学确诊，均符合《消化系统恶性肿瘤诊疗学》[5]诊断标准；影像学资料与门诊档案真实且齐全；无化疗禁忌证；预计生存期≥3个月；患者及其家属表示知情同意。

排除标准：合并其他恶性肿瘤；重度感染患者；机体免疫性疾病；肝肾器质性障碍者；伴有神经系统、免疫系统或血液系统疾病者；中途退出研究者。

1.2 方法

对照组接受化疗治疗，第1、8天提供长春瑞滨[鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20093078，规格：1 mL：10 mg]，静脉滴注25 mg/m2，第2～4天提供顺铂（中国齐鲁制药，国药准字H20023461，规格：20 mg×5），静脉滴注30 mg/m2，期间给予常规的止吐、镇痛、营养支持等对症治疗，21 d为1个疗程。观察组联合重组人血管内皮抑制素（山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088，规格：15 mg/2.4×105U/3 mL/支）治疗，取7.5 mg/m2重组人血管内皮抑制素溶于500 mL生理盐水中，静脉滴注3～4 h，1次/d，连续用药14 d，停用7 d，21 d为1个疗程。上述两组均连续治疗6个疗程。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。参考《实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1版》[6]，依据可评价病灶大小评价，完全缓解（complete remission，CR）：全部消失，消失时间≥4周以上；部分缓解（partial Response，PR）：直径总和减少≥30%；稳定（stable disease，SD）：直径总和减少＜30%；恶化（progression disease，PD）：可评价病灶直径总和增加＞20%或出现新病灶。总有效率（RR）＝（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。（2）血清肿瘤标志物。清晨采集患者空腹状态下3 mL静脉血，经3 000 r/min离心处理10 min，分离取血清，使用放射免疫法检测血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。（3）毒副作用。包括消化道毒性、中性粒细胞减少症、恶心呕吐、肝肾功能损害、静脉炎、脱发等。（4）生活质量。采用癌症患者生活质量测定表（PORTEC-3 quality of life questionnaire，QLQ-C30）评价，该量表包括生理功能（physical-function，PF，0～100分）、生理职能（role-physical，RP，0～100分）、活力（vitality，VT，0～100分）、社区功能（social function，SF，0～100分）、情感职能（role-emotional，RE，0～100分）、精神健康（mental health，MH，0～100分）、躯体疼痛（bodily pain，BP，0～100分）、总体健康（general health，GH，0～100分），得分越高，生活质量越高[7]。

1.4 统计学方法

本研究均采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察者总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗后，观察组CEA、CA125、CA199水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 观察组与对照组血清肿瘤标志物比较（）

表2 观察组与对照组血清肿瘤标志物比较（）

组别例数CEA（ng/mL）CA125（U/mL）CA199（U/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4018.67±4.2510.42±2.1960.89±13.3630.75±4.4176.54±8.3251.19±6.67对照组4019.03±4.2215.58±2.3760.93±14.0447.62±6.2876.50±8.3462.33±6.85 t值-0.38010.1130.01313.9040.0217.407 P值-0.352＜0.0010.495＜0.0010.491＜0.001

2.3 两组毒副作用比较

两组毒副作用比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 观察组与对照组毒副作用比较[例（%）]

2.4 两组生活质量评分比较

观察组生活质量评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 观察组与对照组生活质量评分比较（分，）

表4 观察组与对照组生活质量评分比较（分，）

images/BZ_104_213_3041_2300_3100.png观察组4067.45±6.1270.53±5.7973.65±7.2868.53±6.9475.05±6.3776.63±5.2470.67±6.3572.82±7.14对照组4054.69±6.1059.42±5.3561.31±7.1654.25±6.7363.44±6.1768.79±5.0661.42±6.2860.63±6.89 t值-9.3408.9137.6439.3428.2806.8076.5517.770 P值-＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 讨论

目前，临床尚未完全明确胃癌发病机制，胃癌的发生、发展由多种因素共同造成，最常见有癌前病变、遗传、环境、饮食、幽门螺杆菌感染等，大多数患者早期无症状表现，少数患者出现消化不良、饱胀不适感，不易引起充分重视，早期诊断效果欠佳，患者发现厌食、体质量下降、上腹痛等明显症状到院就诊时往往已发展至晚期，出现肿瘤细胞转移，不能手术，化疗是晚期胃癌患者的主要姑息治疗手段，目的在于改善生活质量，延长生存期。但不同化疗方案虽在一定程度上抑制病情进展，患者生存期多集中在9～11个月左右，很少突破1年，且化疗在杀死癌细胞的同时也会损伤正常细胞，导致系列毒副作用，患者生存受益有限[8-9]。恶性肿瘤的生长、增殖均需依赖血管生成；同时，肿瘤又会诱导血管新生，新生血管持续为肿瘤生长提供养分，是原发肿瘤播散至继发部位的通道或转移肿瘤增殖的前提。因此，从理论上来讲，抑制、破坏肿瘤血管生成，阻断肿瘤血供，对于阻断肿瘤细胞转移，促使肿瘤细胞坏死具有积极意义。胃癌作为富含血管的肿瘤疾病，抗血管生成靶向治疗成了胃癌治疗的热门研究方向[10]。我国以大肠杆菌为蛋白表达体系，自主研发了重组人血管内皮抑制素这一内皮抑素，其于肿瘤微血管内皮细胞发挥作用，对血管内皮细胞增殖、血管生成进行抑制，遏制肿瘤迁移或增殖，促使肿瘤细胞坏死、凋亡，以此生成抗肿瘤血管[11]。本研究显示，两组总有效率对比，观察组患者治疗效果更优。提示联合重组人血管内皮抑制素治疗能够有效提高晚期胃癌患者近期疗效，阻滞病灶转移、扩散。经分析：重组人血管内皮抑制素作为抗血管生成因子，可阻止血管内皮细胞新生转移，促进血管内皮生长因子逐渐恢复正常，改善肿瘤内血管，诱导内皮细胞凋亡，抑制肿瘤扩散。血清CA125作为一种大分子多聚糖蛋白，分布于上皮性卵巢癌组织及血清中，常被临床用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌及上皮性卵巢癌。刘人杰[12]报道CA125在预测胃癌腹膜转移中也具有较高敏感性，建议依据血清CA125诊断评估胃癌疗效与预后。CA199属于黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，最早由KOPROOWSKI在1979年提取，也是目前临床上公认的特异性胰腺癌辅助诊断肿瘤标志物，在胃癌患者也呈现出一定表达水平[13-14]。CEA作为一种含有多糖的蛋白质复合物，最初发现于结肠癌及胎儿肠组织中，除此之外也见于其他系统，被作为胃肠道腺癌的特异肿瘤标志物，一般病情好转时，血清CEA水平下降，病情发展时CEA水平升高，连续监测CEA水平有助于掌握患者病情进展及好转情况。本研究中，两组血清肿瘤标志物对比，观察组改善更为显著，可恢复至正常值范围，表明了联合重组人血管内皮抑制素治疗可明显降低血清肿瘤因子水平，抑制病情进展。此外，重组人血管内皮抑制素以内皮细胞为靶细胞，不会影响骨髓抑制或胃肠道黏膜，减轻了药物治疗对胃肠造成的负担，具有极低的副作用；同时与化疗联合治疗还可提高肿瘤组织中化疗药物有效浓度，优化治疗效果，减轻患者不适感，抑瘤效果显著，改善患者生活质量[15]。本研究显示，与对照组相比，观察组不良反应发生率降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），生活质量评分则显著升高（P＜0.05）。可见联合治疗并不会增加化疗药物的不良反应，还有助于患者逐渐适应当下生活，减轻其生活负担。多是由于联合治疗不仅能够发挥优势互补，还可在一定程度上相对减少彼此用药量、用药频率，避免产生药物依赖性的不良反应，减少药物毒副作用在体内累积量，确保患者治疗的安全性、舒适性及有效性，帮助患者逐渐回归正常生活与社交[16]。

综上所述，采用重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌，控制病情进展效果显著，安全可靠。