不同浓度右美托咪定联合舒芬太尼辅助罗哌卡因对分娩镇痛的效果分析

葛亮 孔令国 韩旭东 张鹏 李生斌 李娜

分娩疼痛是大多数女性最痛苦的经历之一,可能对母婴造成潜在伤害。在有关疼痛的分子生物学研究中[1],已经发现MAPK/ERK、P38信号通路可被应激刺激激活,在疼痛发生、发展中具有重要作用。且随着麻醉学的发展,硬膜外阻滞逐渐用于分娩镇痛中。但硬膜外分娩镇痛也有许多缺点,包括运动阻滞、第二产程延长和低血压[2]。舒芬太尼和右美托咪定已被单独用作罗哌卡因硬膜外分娩镇痛的辅助剂,以减轻不良反应。右美托咪定为α2受体的激动剂,在剖宫产术后硬膜外镇痛中的应用已有不少的临床报道[3]。Kart等[4]研究显示,在腰硬联合麻醉下的择期剖宫产中,使用右美托咪定改善术中条件及术后镇痛,且无产妇和新生儿出现严重不良反应。最新的《右美托咪定临床应用专家共识(2018)》[5]并未提及右美托咪定的硬膜外镇痛应用剂量选择。基于此,本研究应用不同剂量的右美托咪定对硬膜外分娩镇痛母婴的影响,并从MAPK/ERK信号通路进一步探讨其对分娩镇痛的作用机制,为该药物在分娩镇痛中的应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2020年9月至2021年9月产科住院的待产妇为研究对象。将随机数字法进行分组,分为硬膜外分娩镇痛+泵注生理盐水组(N组)、硬膜外分娩镇痛+静脉泵注0.5 μg/kg右美托咪定组(D1组)、硬膜外分娩镇痛+静脉泵注0.75μg/kg右美托咪定组(D2组)、硬膜外分娩镇痛+泵注1 μg/kg右美托咪定组(D3组)。4组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=40,

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:(1)经产科综合评估可经阴道分娩;(2)单胎、足月、头位初产妇;(3)孕周37周～40周;(4)年龄20～35岁。排除标准:(1)合并精神疾病史;(2)合并妊娠合并症;(3)存在硬膜外阻滞禁忌证;(4)有烟、酒嗜好及吸毒史者。

1.3 方法 当产妇宫口开至3 cm左右时,协助产妇取左侧卧位,于L2～3间隙进行硬膜外穿刺,确认穿刺针进入硬膜外腔后置入硬膜外导管,注入1%利多卡因5 ml(山东华信制药;H20045249),确认无不良反应后,加入10 ml 0.1%罗哌卡因(江苏恒瑞医药;H20060137;10ml:100mg)+0.5 μg/ml 舒芬太尼(江苏恩华药业;H20113509;10 ml:0.5 mg)混合液连接硬膜外导管及镇痛泵行患者自控镇痛 (PCA),背景剂量为 7 ml/h (PCA 剂量为 4 ml/次,锁定 30 min),阻滞平面控制在 T10以下。N组静脉泵注0.9%氯化钠溶液;D1静脉泵注0.5 μg/kg右美托咪定(江苏恩华药业;H20110085;2 ml:0.2 mg),D2组静脉泵注右美托咪定;D3组静脉泵注1 μg/kg右美托咪定。于第三产程结束时,停止硬膜外镇痛。

1.4 观察指标

1.4.1 镇痛效果:于镇痛前、第一产程宫口开7～8 cm 时、第二产程宫口开全时使用视觉模拟评分法(VAS)进行评定,总分10分,得分越高越疼痛。

1.4.2 产妇状况:记录各产程时间和产后2 h内阴道出血量。

1.4.3 新生儿状态:新生儿娩出断脐后,采用血气针抽取胎盘端脐动脉血 2 ml应用血气分析仪(SH138-i STAT)检测脐动脉血pH值、PO2、PCO2含量,出生后1 min、5 min、10 min进行Apgar评分法(总分10分)评分,其中8～10分基本正常,4～7分轻度窒息,0～3分重度窒息。

1.4.4 标本采集及检测:胎盘娩出后在无菌条件下取脐带周围胎盘小叶组织(胎盘叶状绒毛)直径3 cm、厚2.5 cm,去掉羊膜用0.9%氯化钠溶液迅速洗干净,将标本标号用液氮罐运送至-80℃冰箱保存备用,应用RT-PCR及Western Blot方法检测胎盘中Raf、ERK、CREB及DYN的mRNA及蛋白的表达。

2 结果

2.1 4组疼痛程度比较 镇痛前,4组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05),宫口开7～8 cm、宫口开全时4组VAS评分比较差异有统计学意义(P<0.05),其中N组VAS评分最高,D3组VAS评分最低,D2组、D3组之间VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组疼痛程度比较 n=40,分,

2.2 4组产妇状态比较 4组产程时间比较差异有统计学意义(P<0.05),其中N组产程时间最长,D1组、D2组、D3组之间产程时间比较差异无统计学意义(P>0.05);各组产后2 h阴道出血量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 4组产妇状态比较 n=40,

2.3 4组新生儿状态比较 4组新生儿Apgar评分、新生儿脐动脉血气均无差异(P>0.05)。见表4。

表4 4组新生儿状态比较 n=40,

2.4 4组胎盘组织ERK信号分子及效应分子 mRNA 及蛋白表达水平比较 4组胎盘组织Raf、ERK、CREB、DYNmRNA及蛋白表达水平比较差异有统计学意义(P<0.05),与N组相比,D1组、D2组、D3组Raf、ERK及CREBmRNA表达、蛋白表达均降低(P<0.05);D3组Raf、ERK及CREBmRNA表达、蛋白表达水平最低,DYNmRNA、蛋白表达水平最高,但与D2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 4组胎盘组织ERK信号分子及效应分子mRNA及蛋白表达水平比较 n=40,

3 讨论

现代麻醉医学及围产医学的发展,使椎管内阻滞分娩镇痛以其安全、有效的优势在产妇分娩镇痛中得到了广泛应用。但罗哌卡因局麻药复合阿片类药物椎管内镇痛常伴有恶心呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒以及器械助产率增加等不良反应[6]。右美托咪定是一种具有高度选择性的新型的α2肾上腺素受体激动剂,在低剂量时激动α2受体,但在高剂量下可同时激动α1 和α2受体。既往研究显示,右美托咪定还具备胎盘转移率低、延长镇痛时间等优势[7],因此,其在产妇分娩镇痛中逐渐得到重视。

理想的分娩镇痛应具以下特点:不影响母婴安全、不对产程造成影响,避免运动神经阻滞;可以缓解或解除产痛;产妇意识清醒,能够参与分娩过程;作用可靠、起效快。近年来,右美托咪定已在分娩镇痛中逐步应用。崔恩惠等[8,9]右美托咪定联合罗哌卡因用于硬膜外自控镇痛与单用罗哌卡因相比,可以改善分娩镇痛效果,对母婴影响小。这些研究均提示右美托咪定在在硬膜外分娩镇痛中具有一定价值。本研究结果也显示,右美托咪定联合硬膜外分娩镇痛效果佳,有助于缓解疼痛,加快产程时间,这与右美托咪定可以通过促进周围神经细胞释放类胆碱样物质进而提高人体的疼痛阈值;还能收缩外周血管而减缓药物的吸收,与局麻药产生协同作用,还具有剂量依赖的增加子宫收缩频率和幅度的作用有关。但D1组、D2组、D3组之间产程时间比较差异无统计学意义,这可能与样本量有关,有关这一点仍需进一步研究。

镇痛效果也有用药剂量密切相关,一项单次负荷剂量右美托咪定用于硬膜外注射的相关研究发现[10],相较于单纯0.5 μg/kg,0.125%罗哌卡因复合0.5 μg/kg右美托咪定在不增加产妇运动阻滞等情况下,可明显减轻产妇疼痛;Zhao等[11]研究用0.1%罗哌卡因分别联合0.25,0.5,0.75和1.0μg/ml右美托咪定硬膜外腔持续输注用于分娩镇痛后发现,1.0 μg/ml右美托咪定运动阻滞发生率显著增高;Fan等[12]研究显示,相比1、2 μg/kg右美托咪定,0.5 μg/kg右美托咪定+0.125%罗哌卡因10 ml硬膜外负荷注射用于分娩镇痛,其效果优于右美托咪定高剂量组及对照组(芬太尼组)。为进一步明确何种剂量右美托咪定镇痛效果更优,本研究分别观察0.5 μg/kg、0.75 μg/kg、1.0 μg/kg这三种剂量。结果显示,相较于静脉注射0.5 μg/kg,0.75 μg/kg、1.0 μg/kg在提高镇痛效果方面更优,而0.75μg/kg、1.0μg/kg比较差异无统计学意义。对新生儿状态观察后发现,D3组部分产妇出现胎心监护平直,而出生后Apgar评分、脐动脉血气水平均无统计学意义,综合以上情况,本研究认为选择0.75 μg/kg右美托咪定更能使产妇在分娩镇痛受益。

疼痛传递过程中,需要细胞内信号因子的参与,MAPK联级效应是细胞内主要的信号传导系统,在疼痛敏化调控的病理生理变化中起重要作用[13]。MAPK包括ERKs、JNKs、p38MAPK、ERK5,在动物模型中,抑制 p38、ERK或者JNK均能抑制慢性疼痛;DYN作为中枢神经系统内的一个重要阿片肽,在脊髓分布广泛[14]。Bailey等[15]发现激活 ERK可增加前强啡肽原mRNA 和P物质受体神经激肽表达,减轻热伤害和机械伤害刺激所致的痛敏。Zhang等[16]发现,鞘内注射MEK抑制剂U1026可抑制ERK磷酸化,进而使DYN表达减少,这进一步说明在背根神经节和脊髓背角神经元伤害感受引起可塑性产生和维持过程中MAPK/ERK信号通路占据重要角色,该信号通路提供多个层面发挥拮抗疼痛作用的位点,也提出初级传入纤维和脊髓背角的MAPK信号传导通路上可能存在从药理学上干预疼痛的潜在靶点。右美托咪定可激活脊髓后角突触前以及中间神经元突触后膜的α2肾上腺素受体,还可抑制外周Aδ和C类神经纤维对伤害性神经元的激活。因此从MAPK/ERK信号通路研究右美托咪定对妊娠分娩镇痛的疗效及作用机制在理论上可行。本研究对各组胎盘组织ERK信号分子及效应分子 mRNA 及蛋白表达水平比较,结果显示,与N组相比,D1组、D2组、D3组Raf、ERK及CREBmRNA表达、蛋白表达均降低,DYNmRNA、蛋白表达水平均升高。进一步发现,D2组和D3组作用无明显差异,这说明0.75 μg/kg、1.0 μg/kg这两种剂量右美托咪定相较于低剂量0.5 μg/kg而言,可以通过抑制MAPK/ERK通路信号分子Raf、ERK、CREB mRNA及蛋白表达,提高效应分子 DYN蛋白与mRNA 水平以达到最佳镇痛效果。在0.75 μg/kg、1.0 μg/kg两种剂量达到的效应基本相同情况下,为避免剂量过大所致的不良反应,本研究认为0.75 μg/kg右美托咪定联合舒芬太尼辅助罗哌卡因用于分娩镇痛中最佳。

综上所述,0.75 μg/kg右美托咪定联合舒芬太尼辅助罗哌卡因用于分娩镇痛,可缓解疼痛、缩短产程时间,且不会影响新生儿状态。右美托咪定联合舒芬太尼辅助罗哌卡因对分娩镇痛机制可能与抑制MAPK/ERK通路信号分子Raf、ERK、CREB mRNA及蛋白表达,提高效应分子 DYN蛋白与mRNA 水平有关。