V2受体拮抗剂联合常规利尿剂对冠状动脉旁路移植术后胸骨深部感染合并心力衰竭患者的疗效观察

崔振田，陆龙，郭清旭，刘建萍

随着医学技术的发展，冠状动脉旁路移植手术（coronary artery bypass grafting，CABG）被越来越多的患者接受，逐年增多，胸骨正中切口是最常用的手术入路，术后切口感染是其重要并发症之一，发生率为0.4%~5%，不仅造成患者经济负担，住院时间延长、死亡率升高，严重影响患者生活质量[1]。CABG后出现深部胸骨切口感染（DSWI）的患者多伴有心力衰竭（心衰）。研究表明，心脏外科术后患者体液潴留与术后DSWI呈正相关[2]。对于此类患者围手术期的液体管理至关重要。托伐普坦属于选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，是一种新型利尿剂，目前已逐渐被心脏外科医生所接受，为患者围术期的体液管理提供了新的手段。本研究选择解放军总医院第七医学中心心血管外科于2017年1月~2020年12月间行CABG，术后发生DSWI的患者127例为研究对象，采用托伐普坦片联合普通利尿剂进行治疗，以期为临床心脏外科术后患者的体液管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年1月~2021年12月于外院行CABG术后DSWI患者127例，随机分为治疗组（60例）和对照组（67例）。其中男性68例，女性59例，年龄42~76（56±14）岁。纳入标准：患者均为CABG术后，入院时或入院后出现心功能不全症状，所有患者心功能Killip分级Ⅱ~Ⅳ级，血清脑钠肽（BNP）＞400 pg/mL，超声检测左室射血分数（LVEF）＜45%。按照美国疾病控制与预防中心（CDCP）对DSWI诊断标准[3]，满足下面任意一项即可诊断为DSWI：患者出现胸部伤口疼痛，胸骨失去原有稳定或哆开，伴体温升高（超过38℃），纵隔脓性分泌物分泌；手术中明确看到胸骨后纵隔炎的证据；从纵隔组织、分泌物或胸腔液体培养出明确的病原微生物。此外，CT可助于诊断纵隔感染，Yamaguchi等[4]研究发现胸部CT扫描对纵隔炎的诊断是意义的（敏感性67.0%，特异性83.0%）。排除标准：相关药物（托伐普坦）过敏及药物禁忌者；不规律用药，依从性差的患者；伴重度肝肾功能不全患者；伴急性心肌梗死、急性心肌炎、急性心包积液、感染性心内膜炎、严重心脏瓣膜病患者；急性脑血管病患者；高钠血症患者；恶性肿瘤患者。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 手术所有患者均采用全身麻醉，以原切口破溃裂开口处为中心，清除坏死的伤口边缘及感染坏死组织，拔除固定胸骨钢丝及胸骨固定装置，清除感染的胸骨等组织，直至有新鲜正常组织。探查脓腔、窦道，刮匙刮除胸骨后的感染灶、异常增生肉芽组织等，将人工血管间隙及胸骨后残留坏死感染组织，送取细菌培养，使用双氧水、碘伏及温盐水反复多次冲洗创面，仔细止血后，设计使用胸大肌瓣完全填充整个残腔。留置14～16号多孔引流管于纵膈及双侧皮瓣下，外接负压引流瓶，用2-0 proline线连续缝合固定胸大肌瓣于创面，避免残留间隙；皮肤全层间断缝合切口。术后胸部术区使用胸带固定，3~5 d更换辅料，引流液＜15 mL可拔除引流管，10~14 d拆除缝线。根据切口预后状况适当延长拆线时间，根据术前、术中的分泌物、感染组织细菌培养结果，使用敏感抗生素规律治疗2周，同时予以袢利尿剂、醛固酮受体阻滞剂和硝酸酯类药物治疗。

1.2.2 治疗两组患者均给予常规治疗，据患者实际情况使用利尿剂、醛固酮受体阻滞剂、硝酸酯类药物等。治疗组患者加用托伐普坦片（浙江大冢制药生产，批准文号：国药准字H20110115），7.5 mg（半片）1/d ，治疗周期7 d。

1.2.3 观察指标①分别在患者术前、术后7 d，分别记录患者每日尿量，并检测脑钠肽（BNP）、尿酸（UA）以及血Na+、血K+水平。②心脏超声检测：分别于手术前、术后7 d行心脏超声（飞利浦公司EPIQ7C彩色多普勒超声仪）检测患者LVEF、LVEDD指标。③胸部感染愈合情况，判断愈合优良率，有无渗出、破溃、裂开、再次手术的情况。

1.2.4 不良反应不良反应主要包括口干、口渴、恶心、高钠、尿频，肾功能不全、血栓性疾病、肝功能异常、休克、皮肤过敏、血压过低、心动过速、全血细胞减少症等。

1.2.5 评价指标①评估患者心功能治疗情况，分为三级，即显效、有效、无效。显效：治疗后患者心功能不全症状明显改善，心脏功能改善达到2级；有效：经过治疗，患者心功能不全症状部分改善，心脏功能改善1~2级；无效：治疗后，患者心功能不全症状无明显改善，或者心功能恶化达1级以上。临床有效率=（显效+有效）/总例数×100%。②伤口愈合优良率，优：切口完全愈合，伤口周围阻止无红肿、硬节等炎性反应；良：切口愈合，伤口周边伴有红肿、硬节，或有积液溢出或部分切口裂开；差：切口完全裂开，化脓感染[5]。优良率=（优+良）/总例数×100%。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组患者入院后一般资料进行比较，两组患者的性别、体重、年龄、心功能及搭桥数量之间差异无统计学意义（P＞0.05），具备可比性，表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组患者术后24 h尿量、UA、K+、Na+、BNP的比较治疗7 d后，与对照组比较，治疗组患者24 h尿量明显增加，血清BNP、血尿酸明显降低，血Na+升高，差异有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组患者治疗前后各项指标比较

2.3 两组患者超声心动指标比较治疗后，两组患者的超声心动图参数LVEF、LVEDD指标均较治疗前有所改善（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，治疗组患者治疗后LVEF予以改善（P＜0.05），LVEDD比较差异无统计学意义，表3。

表3 两组超声心动图参数比较

2.4 两组患者心功能改善临床疗效比较治疗组的总有效率高于对照组，85% vs.68.6%，差异有统计学意义（P＜0.05），表4。

表4 两组心功能改善临床疗效比较

2.5 两组患者胸部切口愈合优良率治疗组的切口愈合优良率高于对照组，98.3% vs.86.6%，差异有统计学意义（P＜0.05），表5。

表5 两组患者胸部切口愈合优良率

2.6 不良反应所有患者均手术顺利，术后恢复满意，未见房室传导阻滞及并发急性心衰、肝功能受损等情况。

3 结论

DSWI是CABG患者术后常见的也是致命的并发症之一，其临床发病率在相关文献报道为0.25%~2.8%之间，患者一旦罹患，感染可累及胸骨深部，严重威胁其生命健康，延长住院时间，增加住院费用。其发生原因包括术中乳内动脉切取、胸骨松动、骨质疏松，术后咳嗽、贫血、低蛋白、胸腔积液、感染及2型糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等，以及CABG后心功能不全与DSWI密切相关[6]。

CABG患者由于手术原因导致体内血液稀释，体内渗透压、毛细血管通透性、体温、系统静脉压力均发生改变，出现体液潴留，由于心脏缺血再灌注损伤，对于循环容量较为敏感。除适当应用正性肌力药物改善心功能不全症状外，需根据具体病因采取相应的体液管理措施从而使患者循环趋于稳定，逆转心肌重构，避免心功能不全症状加重。减轻容量负荷的首选药物是利尿剂，选择合适的利尿剂可明显改善心衰[8]。呋塞米是临床最常用的袢利尿剂之一，通过改善机体的水钠潴留，从而改善患者心衰症状。但心衰患者长期大量服用此类利尿剂可导致体内酸碱电解质紊乱，如低钾、低钠、低氯血症，从而导致房扑、房颤甚至恶性心律失常等不良反应[9]，在治疗过程中应尽可能保证血钠浓度。临床发现低钠血症不仅对心衰患者预后不良，同时也是深部切口感染、住院时间延长、死亡率增加的主要原因[10-12]。另外大量服用呋塞米使患者肾小管对尿酸盐的重吸收大大增加，从而患者UA含量升高，进一步加重肾脏功能损害，影响疗效。因此选择恰当的利尿剂并使心脏容量负荷改善是术后治疗的重点。

本研究结果显示，两组患者在经手术治疗后24 h尿量均有不同程度的增加，主要是与清创手术后体内炎性因子降低、心衰部分改善相关。但治疗组患者较对照组患者24h尿量显著增加，血钠水平无显著升高，血钾水平与术前基本持平。说明托伐普坦可明显改善患者体内钠水潴留，并防止袢利尿剂出现低钾低钠血症，大大改善了心脏前负荷，与目前临床研究结果一致。同时治疗组UA水平较对照组明显偏低。考虑一方面是部分患者在术前已长期大量服用普通利尿剂，造成肾小管适应性增大，从而导致UA蓄积，更换利尿剂使此类情况发生改变。另一方面因为调整利尿药物后增加了有效肾脏血流，降低了中心静脉压，从而使肾小球滤过率增加。对于患者远期治疗效果极为有利。Nakamura等[13]研究显示，使用托伐普坦较常规利尿剂可明显降低患者肾功能不全情况的发生。既往研究发现，术前即存在肾功能不全的患者对于托伐普坦的敏感性与其肾功能情况相关[14]。Yamada等[15]发现托伐普坦同样适用于手术前就存在肾功能不全的心脏病患者，起到减轻心脏前负荷的作用。因此，托伐普坦对心脏外科手术患者的肾功能起到较好的保护作用，而不受其术前是否存在肾功能不全的影响。

本研究结果显示，治疗组LVEF、BNP水平以及心功能的改善情况与对照组比较均有明显改善。心脏超声中的LVEF测定反应LVEF情况，BNP水平提示心室承受压力水平及心脏前负荷的情况，被广泛用来判断患者是否存在心衰及其发展的程度和远期疗效。两者的改善提示托伐普坦的短期疗效满意。本研究发现，治疗组和对照组患者治疗后LVEDD较治疗前均显著提高，但两组间无显著差异。有部分研究者认为由于托伐普坦可阻止AVP与V1a受体结合，避免心肌肥大而出现的心室重塑，从而改善心功能[16]。本研究结果与此有一定差别，考虑原因为本研究患者量偏少，且为术后早期（1周）的检查结果，需后续进一步定期随访判断。另外，治疗组治疗后，患者术后切口愈合的优良率明显优于对照组。考虑加用托伐普坦可将患者切口水肿组织间隙的自由水拉出，进一步减轻切口组织间隙水肿，为切口加速愈合创造良好条件。

本研究不足之处在于患者数量偏少，因该药物未纳入医保需自费购买，部分患者难以负担，使得原本可纳入研究的患者无法入组。同时CABG患者有的在体外循环下进行，有的则在非体外循环下进行，术后患者心功能影响及恢复程度存在一定差异，其术后用药及观察时间较短，对于患者心功能及切口的远期预后还需进一步研究证实其疗效及安全性。

综上所述，随着CABG手术数量的增加以及抗生素的使用，CABG术后发生DSWI合并心衰患者发病率及死亡率均较高，托伐普坦作为新一代的利尿药物的代表，可更好改善心衰症状，最大程度上避免对肾功能损害，减少体内尿酸蓄积，效果显著，优于传统利尿剂。对患者胸部切口愈合有益，安全性及疗效较好。