钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在心力衰竭中的应用进展

程菲，张瑞，靳志涛，张美光，秦浙学，亓琳

尽管β受体阻滞剂、肾素血管紧张素抑制剂、醛固酮拮抗剂等心力衰竭（心衰）治疗策略不断改进，其发病率仍居高不下，是患者住院、死亡及影响生活质量的重要原因。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂可显著降低糖尿病患者心衰相关事件风险[1-3]。进一步研究显示，无论是否患有糖尿病，SGLT2抑制剂均能显著降低患者心衰住院或心血管事件死亡风险[4-6]。本文对SGLT2抑制剂在心衰应用中的最新临床研究进行综述，并对SGLT2抑制剂降低心衰相关事件潜在作用机制，以及SGLT2抑制剂的安全性进行探讨，以期为临床决策提供参考。

1 SGLT2抑制剂在心衰中的应用

1.1 SGLT2抑制剂对糖尿病患者心衰相关事件的影响SGLT2抑制剂显著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡风险[7]，同时降低患者心血管事件死亡、心肌梗死或卒中风险[1]。CANVAS研究共纳入10 142例糖尿病患者，结果显示，卡格列净可显著降低患者因心衰住院或心血管事件死亡综合事件风险，且在有心衰病史的患者中更为显著[8]。与此一致，EMPA-REG OUTCOME研究共纳入7020例糖尿病患者，结果显示，恩格列净能显著降低糖尿病患者心衰住院及心血管原因死亡风险[9]。依据患者基线左心室射血分数分层研究显示，无论射血分数如何，达格列净均能显著降低糖尿病患者的心衰住院风险，但只降低合并射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的心血管事件死亡风险[3]。上述证据提示，尽管SGLT2抑制剂能降低糖尿病患者心衰相关事件，但射血分数基线水平亦是影响预后的重要因素。

目前艾托格列净、索格列净对糖尿病患者心衰相关事件的预防作用尚有争议。艾托格列净虽能显著降低糖尿病患者因心衰住院风险，但未显著降低患者因心衰住院或心血管原因死亡综合事件风险[10]。同样，索格列净虽能显著降低糖尿病患者因心衰住院和紧急就诊的总人数，但并未显著降低心血管事件死亡风险[11]。上述证据提示，SGLT2抑制剂对糖尿病患者心衰相关事件的预防作用可能源于降低心衰住院风险，而对于心血管事件死亡风险的具体作用有待进一步研究。

1.2 SGLT2抑制剂对HFrEF的治疗尽管SGLT2抑制剂最初以降糖药物应用于临床，研究显示，无论患者是否患有糖尿病，SGLT2抑制剂均能显著降低HFrEF患者心衰相关事件风险。EMPEROR-Reduced研究（含3730例HFrEF患者）显示[4]，恩格列净能显著降低HFrEF患者因心衰恶化住院或心血管事件死亡风险。无论是否患有糖尿病，恩格列净的这种治疗作用均存在[12]。与此一致，DAPA-HF研究（含4744例HFrEF患者）显示，达格列净能显著降低HFrEF患者心衰恶化或心血管事件死亡风险[5]。亚组分析显示：无论患者是否患有糖尿病，达格列净均显著降低患者心衰相关事件[6]。上述证据提示，SGLT2抑制剂不仅依赖降糖作用，可能通过其他机制降低心衰相关事件风险。但卡格列净、艾托格列净、索格列净对非糖尿病心衰患者的具体疗效有待进一步研究。

1.3 SGLT2抑制剂对射血分数保留的心衰（HFpEF）的治疗HFpEF目前尚无确切推荐药物，SGLT2抑制剂有望为HFpEF患者提供一种治疗选择。EMPEROR-Preserved研究（含5988例患者）显示[13]，恩格列净能显著降低HFpEF患者因心衰住院或心血管事件死亡综合事件风险，其临床获益更多源于对患者心衰住院风险的降低作用。无论患者是否患有糖尿病，恩格列净的这种治疗作用均存在[13]。与此一致，在射血分数≤45%的心衰与射血分数＞45%的心衰患者中，艾托格列净降低患者心衰住院风险作用相似[14]。HFrEF、HFpEF患者均能从索格列净治疗中临床获益[11]。但达格列净、卡格列净对HFpEF患者的疗效目前尚无相关数据。上述证据提示，SGLT2抑制剂不仅可显著降低HFrEF患者心衰相关事件，同时有望在降低HFpEF患者心衰相关事件中发挥重要作用。

1.4 SGLT2抑制剂对心衰患者肾功能的影响SGLT2抑制剂除能显著降低心衰相关事件，还可能对心衰患者的肾功能具有保护作用。恩格列净能减慢心衰患者估算的肾小球滤过率（eGFR）下降速度及严重肾病风险[4]。无论是否患有糖尿病，恩格列净的这种肾脏保护作用均存在[12]。同时，卡格列净能显著降低终末期肾病（透析、肾移植、持续eGFR＜15 ml/min·1.73m2）、血肌酐水平增加1倍、肾或心血管原因死亡等肾病综合事件风险[1]，对于eGFR为30~45 ml/min·1.73m2的慢性肾病患者同样有效[1]。但有研究显示，SGLT2抑制剂未能降低患者肾功能恶化事件（包含eGFR持续下降≥50%、终末期肾病、因肾病死亡）风险[5]。上述研究间结论不一致原因可能与患者疾病特征、肾病不良事件定义不同等因素有关。

2 SGLT2抑制剂在心衰中的作用机制

2.1 SGLT2抑制剂对心肌细胞离子转运的影响SGLT2抑制剂与心肌细胞Na+/H+交换体胞外Na+结合位点高亲和力结合，抑制心肌细胞Na+/H+交换，降低心肌细胞内Na+、Ca2+浓度，同时增加线粒体内Ca2+浓度[15]，从而优化心肌细胞线粒体功能。此外，Ca2+/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ过度表达与激活是心衰的重要特征，SGLT2抑制剂降低Ca2+/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ活性，减少肌浆网Ca2+释放，从而改善心肌收缩功能[16]。

2.2 SGLT2抑制剂对心肌细胞代谢的影响SGLT2抑制剂能从细胞及分子水平诱导一种类似禁食的代谢和转录模式[17]。SGLT2抑制剂激活去乙酰化酶-1通路，其下游效应器过氧化物酶体增殖激活受体共激活因子1、成纤维细胞生长因子21介导糖异生及脂肪酸氧化，促进线粒体及过氧化物酶体的稳定性，从而促进抗氧化酶活性[18]。同时，上述信号通路通过增强自噬，清除功能失调线粒体、过氧化物酶体及其他有害胞质成分[18]。SGLT2抑制剂还能降低蛋白激酶G氧化及聚合水平，改善心肌一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路及蛋白激酶G活性，多种途径降低心肌细胞氧化应激及炎症水平[19]。

2.3 SGLT2抑制剂对红细胞的影响SGLT2抑制剂能增加红细胞压积及血红蛋白水平，改善心肌氧供，从而降低心血管不良事件风险[20,21]。尽管血容量的减少会引起红细胞压积及血红蛋白浓度水平的相对上升，SGLT2抑制剂可直接促进红细胞的生成。此外，SGLT2抑制剂通过减轻肾脏的代谢压力及炎症水平发挥肾脏保护作用，减少肾性贫血的发生。

2.4 SGLT2抑制剂对左心室重塑的影响以左心室容积增大、收缩力下降为特征的左心室重塑是HFrEF的重要发病机制。左心室容积增大程度与心衰不良结局密切相关，延缓甚至逆转左心室重塑的策略能使心衰患者临床获益。SGLT2抑制剂能降低心衰患者左心室收缩期末及舒张期末容积指数，降低左心房、左心室容积[22]，降低左心室质量[23,24]，并降低N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。SGLT2抑制剂可能通过上述方式延缓或逆转左心室重塑，发挥心脏保护作用[25,26]。

2.5 SGLT2抑制剂对血流动力学的影响SGLT2抑制剂促进葡萄糖自尿液排泄同时，增加尿钠排泄，不同于其他利尿药物常引起血容量减少，导致动脉充盈、组织器官灌注降低及神经激素系统激活[27]，SGLT2抑制剂对组织液的减少作用较血容量的减少作用更强。这种独特的利尿作用使SGLT2抑制剂降低心脏充盈压力的同时，不产生神经激素系统激活、肾功能损伤等有害影响，从而在心衰容量负荷管理方面发挥优势[28]。

2.6 SGLT2抑制剂对心血管疾病危险因素的影响SGLT2抑制剂抑制葡萄糖在近端肾小管转运及重吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低血糖水平。SGLT2抑制剂还能降低体重、血压、蛋白尿的水平[1,6]，多方面作用纠正心血管疾病危险因素[29]。但无论是否患有糖尿病，心衰患者均从SGLT2抑制剂治疗中临床获益[4,5]，以及其他降糖药物并无类似心脏保护作用[30]，提示SGLT2抑制剂可能通过上述途径的多种作用机制发挥作用。

3 SGLT2抑制剂在心衰应用中的安全性

SGLT2抑制剂不良反应可能包含血容量减少、肾功能损害、低血糖、泌尿及生殖系统感染、骨折、下肢截肢等[4,6,10,11,13,31]。因SGLT2抑制剂总体不良反应发生率偏低，为提供更全面的数据，近期一项含9项随机对照试验，共16 723例心衰患者的荟萃分析显示，SGLT2抑制剂并未增加药物相关治疗中断、严重低血糖、低血压、容量不足、酮症酸中毒、截肢及生殖系统感染等不良事件风险[32]。相反，SGLT2抑制剂能显著降低心衰患者急性肾功能损伤风险[32]，可能与SGLT2抑制剂前述肾脏保护作用有关[1,33]。对于合并肾功能不全的心衰患者而言，SGLT2抑制剂治疗的临床获益可能更大[14]。

4 小结

SGLT2抑制剂总体上显著降低糖尿病患者因心衰住院或心血管事件死亡风险，但艾托格列净、索格列净对糖尿病患者心衰相关事件的作用有待进一步明确。无论患者是否患有糖尿病，恩格列净、达格列净均显著降低HFrEF患者心衰相关事件风险，且部分SGLT2抑制剂已被证实对HFpEF同样有效，SGLT2抑制剂有望为HFpEF提供了一种治疗选择。近期一项网状荟萃分析显示，不同SGLT2抑制剂降低心衰相关事件的疗效间无明显区别[34]，提示心脏保护作用是SGLT2抑制剂这类药物的共性特点。由于尚存在争议，SGLT2抑制剂对心衰患者的肾脏保护作用有待进一步明确。作用机制方面，SGLT2抑制剂可能通过影响心肌细胞离子转运、改善心肌细胞代谢、减轻心肌细胞氧化应激及炎性状态、升高红细胞、延缓甚至逆转左心室重塑、改善血流动力学、纠正心血管疾病危险因素等多种机制发挥心肌保护作用，作用机制有待进一步研究。尽管SGLT2抑制剂合并一些不良反应，大数据分析提示其安全性整体可控。综上所述，SGLT2抑制剂为心衰治疗提供了一种新型、独特的治疗策略。