COMT基因与青少年抑郁症关系的研究进展

赵雨生，刘 芳，钟英慧，林志雄，林举达★

（1.广东医科大学，广东 湛江 524000 ；2.广东医科大学附属医院精神心理科，广东 湛江 524000）

抑郁症是一种复杂的精神障碍，是一类以情绪或心境低落为主要表现疾病的总称，多伴有不同程度的认知和行为改变，也可伴有精神病症状，如幻觉、妄想等。不仅会造成巨大的心理痛苦，还会对基本的生物活动产生负面影响。世界卫生组织已将这种疾病列为全球第四大残疾病因。据统计，约有8% 的男性和15% 的女性在一生中会受到此病的影响。全世界青年抑郁症的患病率在1.7% 到22.9% 之间[1]。近年来，青春期抑郁症的患病率和严重程度急剧增加。抑郁症涉及多种环境、遗传和表观遗传因素。大约40% ～50% 的患抑郁症风险是遗传造成的，全基因组关联研究(GWAS) 的最新进展提供了相关证据，研究表明多种遗传变异或单核苷酸多态性(SNP) 对抑郁症都有影响[2]。本文就COMT 基因与抑郁症的相关性研究进行综述，旨在为抑郁症的诊疗提供新的思路。

1 COMT 基因的结构及功能

COMT 基因是一个多巴胺能基因，位于染色体22q11.2 上，可编码COMT，将活性儿茶酚胺，如多巴胺(DA)、肾上腺素和去甲肾上腺素分解为非活性形式；COMT 以两种亚型存在于人体中，即膜结合型（MB-COMT）和可溶型（S-COMT），S-COMT 主要在组织中表达，包括肾脏、肝脏和血液；MB-COMT对人类神经系统特别重要，主要在大脑中表达[3]。尽管MB-COMT 和S-COMT 有很大一部分相同的序列，但它们在底物上却有不同的亲和力和能力。MBCOMT 的容量低于S-COMT，但它对DA 和去甲肾上腺素的亲和力约为S-COMT 的10 倍。因此，MBCOMT 可能更适合于代谢大脑中不同浓度的儿茶酚胺[4]。

2 COMT 基因的多态性

COMT 基因包含六个外显子，全长28 kb。目前，已在COMT 基因中鉴定出多个同义和非同义SNP，例如Val158Met(rs4680)、P2 启动子区域的rs2097603、5 区 域 的rs737865 和3 区 域 的rs165599[5]。Val158Met(rs4680) 是外显子4 中常见的功能多态性位点，可将G 核苷酸更改为A，将可溶性COMT 中密码子108 或膜结合COMT 蛋白中密码子158 处的氨基酸从Val 变为Met。这种替代影响了COMT 蛋白的热稳定性并降低了酶的分解代谢功能，该变体在生理温度下的热稳定性会显著增加。与Val/Val 携带者相比，Met/Met 携带者的COMT 活性降低了3 ～4 倍[6]。因此，与Val 等位基因相比，Met 等位基因降解DA 较少，携带等位基因A（Met）的个体前额叶皮层(PFC)中的DA 浓度更高，而携带等位基因G（Val）的个体可用的DA 减少。杂合子（Val/Met）携带者呈现中间表型。Chen 等[7]使用人类死后PFC 组织进行研究，也观察到Met158- 纯合子的酶活性分别低于Val158/Met158-杂合子(-9%) 和Val158-纯合子(-38%)。

3 COMT 基因对大脑的影响

3.1 COMT 基因对大脑结构的影响

Honea R 等[8]使用基于体素的形态计量学研究了COMT Val158Met 对人脑结构的影响，结果显示COMT 遗传变异对大脑结构的影响特征在于val158met SNP 和由val158met 和P2 启动子SNP 组成的2-SNP 单倍型中的等位基因变异。功能性COMT Val158Met 多态性会显著影响海马皮质体积。虽然对P2 启动子和3′SNP 的单独分析未显示其对大脑结构有显著影响，但2-SNP 单倍型揭示了多种变异对灰质体积影响的复杂性。这项研究的数据能够证明COMT Val158Met 多态性和COMT 基因启动子区域中的SNP对海马灰质体积的相互作用可能是由不同水平DA 的神经营养或神经毒性作用所致。在其他发现中，与纯合Met 携带者相比，Val 等位基因携带者的海马灰质体积往往较小。背外侧PFC 的灰质体积由另一个方向的Val 等位基因剂量效应调节，而Val/Val 变体的携带与最高灰质体积相关。以往有研究表明，COMT Val158Met 对灰质体积的影响无法确定。也有研究指出，COMT 对大脑颞叶区域的影响会受到年龄和性别的调节[9]。在未来的研究工作中，需要结合结构和功能MRI 数据来探讨二者之间相互关联的问题。

3.2 COMT 基因对大脑功能的影响

多巴胺系统被认为是认知的基础，特别是对于那些依赖额叶的功能而言；DA 对PFC 影响的相关研究始终表明：DA 受体刺激不足（低多巴胺能）或过度（高多巴胺能）都会导致PFC 功能受损[10]，从而导致认知功能障碍。药理学研究表明，突触DA 通过COMT 通路的分解代谢通量是PFC 的特征，这与纹状体等其他富含DA 的区域形成了对比[11]。在PFC 中，DA 转运蛋白表达低且不在突触内；且与纹状体相反，DA 转运蛋白的作用很小；因此，PFC 突触间隙中可利用DA 量的增加导致COMT 分解代谢底物的增加。COMT 调节DA 水平的变化对PFC 具有强烈影响[12]。这已通过雄性COMT 敲除小鼠的基线额叶DA 增加两到三倍直接证明[13]。有数据表明，COMT 多态性对患有精神疾病的受试者[14]和健康对照者的认知均有影响。不仅是DA，去甲肾上腺素、肾上腺素和其他含儿茶酚的化合物（如儿茶酚雌激素）也可能是COMT的底物[15]。这些神经调节剂也可能受到COMT 活动改变的影响，但尚不清楚这是否会对大脑功能产生重大影响。性别也是影响COMT Val158Met 对大脑功能作用的一个重要因素，这是因为COMT 也是女性儿茶酚雌激素降解所必需的物质[16]。女性Met158 携带者中较低的COMT 活性可能会促进高儿茶酚雌激素状态的出现，这可能与精神障碍的发病机制有关[17]。此外，已有研究发现雌激素可抑制COMT 基因的转录[18]，这可能与COMT Val158Met 基因型的作用形成相互作用。

4 COMT 与抑郁症的关系

单胺假说一直是我们理解抑郁症的支柱。有研究指出，抑郁症患者在神经元回路中显示较低的血清素、DA 和去甲肾上腺素水平，抗抑郁药可通过增加它们在突触间隙中的生物利用度来发挥作用。导致抑郁症的多种因素中最常研究的表观遗传标记是DNA甲基化(DNAm)，其可在不改变DNA 序列的情况下调节基因表达。许多调查DNAm 水平和抑郁症状之间关联的研究采用了候选基因的方法，根据有关其神经生物学的先验知识预先选择基因在抑郁症的发病机制方面发挥作用，其中涉及COMT 基因；Li 等[19]在他们最近的系统评价中报告说，尽管抑郁症状与DNAm水平相关，但这种关联的强度和/ 或方向在不同研究中差异很大。有研究指出，COMT 基因的多态性会影响DA 代谢和神经传递，从而导致抑郁症等神经精神疾病的发生[20]。rs4680 已被认为是导致MDD 的易感性变体[21]。研究表明，COMT Val/Val 基因型与更持久的多巴胺降解和较少的突触多巴胺相关，这可能会增加相关灵活性，但会降低神经网络激活状态的稳定性，从而使青少年容易受到负面环境的影响。Kwon等[22]指出，与Met 基因型携带者相比，具有Val/Val基因型的个体在暴露于负面环境时会表现出更强的自杀意念。Liu J 等[23]在一项招募了373 名初中生的纵向设计研究中探讨了抑郁症状和rs4680 在严厉教养与非自杀性自伤行为（NSSI）之间关系中的作用。结果与先前的发现一致，即具有两个Val 等位基因的个体可能更容易受到负面养育环境的影响，从而发展为抑郁症[24]。Sanabrais-Jiménez MA 等[25]进行了一项样本包括197 名主要诊断为MDD 青少年的研究, 分析了COMT 基因与墨西哥MDD 青少年患者自杀未遂(SA) 之间的关联。结果发现rs4680 多态性的低活性基因型和等位基因增加了患有MDD 的墨西哥青少年患SA 的风险。研究结果表明，携带低活性基因型和COMT 基因rs4680 多态性等位基因的墨西哥MDD 青少年患者发生SA 风险增加的主要诱因如下：PFC 中DA 不受控制的降解可导致相关易感性增加，进而发展为高水平的攻击性和自杀行为。越来越多的证据表明，COMT 遗传变异与抑郁症有关；但是，有一些研究结果是模棱两可的。这可能归因于抑郁症作为表型的异质性。

5 小结与展望

导致疾病发作不同因素的相互作用增加了精神和行为障碍的复杂性。复杂的遗传结构加之一个基因可对多种性状产生影响是导致我们对复杂精神障碍病理生理学了解有限的重要影响因素。研究表明，低活性COMT 基因型对环境刺激或生活事件更敏感，因此具有这些基因型的青少年更有可能出现抑郁症。临床上需要通过进一步研究来深入了解儿茶酚胺可用性在COMT 基因多态性和抑郁症中的作用。对于青少年抑郁症，我们应寻求早期发现和诊断，并在其首次出现时及时进行治疗。