贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展

廖玉芳，谢 彤

（广东医科大学附属医院风湿免疫科，广东 湛江 524000）

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种发病机制尚不明确的慢性自身免疫性疾病，可导致全身多个器官受累，主要包括肾脏、关节、神经系统和血液系统等[1-2]。目前相关研究发现，遗传、激素、环境以及免疫系统的异常等因素都参与了SLE 的发生发展[2]，而细胞损伤和体液免疫的异常在其中起着关键性作用[3]。T 淋巴细胞紊乱、B 淋巴细胞异常活化，导致多种自身抗体产生，形成免疫复合物沉积在器官和组织中，导致机体发生各种炎症和细胞损伤，最终造成受累器官的损害[4]。大量证据表明，B 淋巴细胞过度反应参与SLE 的发病机制，其主要通过自身抗体形成、抗原呈递及细胞因子异常产生导致SLE 的发生[4]。贝利尤单抗（Belimumab）是一种全人源免疫球蛋白单克隆抗体，能够与可溶性B 淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）结合并抑制其生物活性[5]。目前，贝利尤单抗静脉用制剂及皮下用制剂被批准用于年龄大于18 岁的活动性自身抗体阳性SLE 患者的治疗，而美国、欧盟、巴西、中国、日本和俄罗斯等国家已批准在5 岁以下的儿童患者中静脉使用贝利尤单抗[6]。2020 年，贝利尤单抗还成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个用于治疗成人活动性狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）的药物。然而，关于贝利尤单抗在SLE患者中的真实疗效以及安全性，仍值得进一步探讨。本文就贝利尤单抗治疗SLE 的研究进展进行综述，以期为本病的治疗及相关研究提供参考。

1 贝利尤单抗与BLyS

BLyS 是一种肿瘤坏死因子超家族的可溶性配体，是B 淋巴细胞分化、体内平衡和选择的重要因素。BLyS可与三种受体结合，包括BLyS 受体3（BR3，也称为BAFF-R）、跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用物（TACI）、B 淋巴细胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是BR3 的唯一配体，而TACI 和BCMA 可与BLyS或增殖诱导配体（APRIL）结合。通过BR3 进行的BLyS信号传导可以使未成熟B 淋巴细胞进一步分化并转化为初始成熟B 淋巴细胞，而TACI 和BCMA 与APRIL的相互作用在新生浆细胞的存活中发挥着重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，从而进一步促使自身反应性B 细胞的存活以及自身抗体的产生[7]。贝利尤单抗是一种全人源重组IgG1γ 单克隆抗体，能够与可溶性BLyS 结合并阻断BLyS 与其细胞受体之间的相互作用[8]，从而抑制B 细胞（包括自身反应性B 细胞）的存活并减少B 细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞，减少免疫复合物的沉积，同时记忆B 细胞和T 细胞群没有减少，对机体免疫功能的影响较小[9]，它是第一个被FDA 获批用于治疗SLE的生物制剂[10]。

2 贝利尤单抗的随机对照研究

从拉丁美洲、亚太地区和东欧等多个地区纳入867 例SLE 疾病活动度（SLEDAI-2000）评分≥6 分的SLE 患者，分别接受静脉滴注贝利尤单抗1 mg/kg、贝利尤单抗10 mg/kg 或安慰剂治疗，持续48 周的Ⅲ期、随机、安慰剂对照临床试验BLISS-52[11]结果显示，1 mg/kg 贝利尤单抗组（51%）及10 mg/kg 贝利尤单抗组（58%）在第52 周时的SRI 反应率均高于安慰剂组（44%），且差异均有统计学意义；与安慰剂组相比，贝利尤单抗组的医生整体评估（PGA）评分显著降低至少0.3 分，超过一半的贝利尤单抗组患者SLEDAI-2000 评分降低超过4 分。而在24 至52周的治疗期间，10 mg/kg 贝利尤单抗组激素用量减少50% 的患者比例与安慰剂组相比显著增加[11]。Ⅲ期临床试验BLISS-72[12]观察时间为72 周，结果显示，贝利尤单抗10 mg/kg 组（38.5%）和1 mg/kg 组（39.1%）与安慰剂组（32.4%）相比，SRI 反应率在数值上更高，但差异无统计学意义，这可能与在第52周至76 周时每组都增加了7% 的失访率有关。一项事后分析指出，基线时疾病活动度高、抗双链ds-DNA抗体阳性、低补体以及应用糖皮质激素治疗的SLE 患者使用贝利尤单抗联合标准方案治疗获益更大[13]。在对BLISS-52 和BLISS-76 研究的汇总分析中，与安慰剂相比，接受贝利尤单抗治疗的SLE 患者在第8周、12 周和52 周时慢性病治疗功能评估（FACIT）-疲劳量表评分均有明显改善，健康相关生活质量有所提高，对于长达6 年随访的部分患者，其疲劳状况较基线时有持续显著改善[14]。为了评估贝利尤单抗在东北亚人群中的疗效以及皮下制剂的使用疗效，两项Ⅲ期试验BLISS-NortheastAsia[15]及BLISS-SC[16]随后展开。在中国、韩国及日本的49 个中心进行的BLISSNortheastAsia 研究共纳入了677 例患者，分别接受贝利尤单抗10 mg/kg 或安慰剂治疗，结果显示贝利尤单抗组中有更多患者在第52 周时达到了主要疗效终点（53.8% 对40.1%，P＜0.05），同时累计激素用量显著低于安慰剂组（P＜0.05）[15]。而BLISS-SC 研究旨在评估每周皮下注射200 mg 贝利尤单抗的有效性、安全性和耐受性，结果表明每周皮下给药200 mg 后的药代动力学曲线与每月静脉给药10 mg/kg 的药代动力学曲线是一致的，且疗效与静脉注射用贝利尤单抗一致，SRI-4 应答率高于安慰剂组，且严重复发风险及中位时间显著低于安慰剂组[16-17]。

上述研究中，均未将重度活动性LN 纳入，而一项长达104 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究BLISS-LN[18]纳入了448 名接受标准方案治疗的活动性LN 患者，贝利尤单抗组在接受标准方案治疗的基础上加用10 mg/kg 的贝利尤单抗治疗。研究结果显示，在第104 周时达到主要疗效肾脏反应的贝利尤单抗组患者（43%）显著多于安慰剂组（32%），且贝利尤单抗组发生蛋白尿增加、肾功能受损等肾脏相关事件和死亡的风险更低。基于另一个B 细胞靶向治疗的生物制剂利妥昔单抗（Rituximab）在两项大型随机对照试验EXPLORER[19]和LUNAR[20]中均未能达到主要终点，相关研究发现这可能与利妥昔单抗的B细胞耗竭引发了BLyS 水平激增导致自身反应性B 细胞活化有关[21]。最近英国进行的一项为期52 周的Ⅱ期临床试验BEAT-LUPUS[22]最终纳入52 名SLE 患者接受利妥昔单抗（首次1.0 g 剂量，间隔2 周后再次注射1.0 g）治疗，4 至8 周后被随机分配（1:1）接受静脉注射贝利尤单抗（10 mg/kg）或安慰剂治疗52周，结果显示利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗能显著降低血清抗双链ds-DNA 抗体水平，与单独使用利妥昔单抗相比，联合使用贝利尤单抗治疗52 周时抗体水平降低了70%，并且能够降低SLE 严重发作的风险。但该研究样本量较小，在试验开始时，并没有关于利妥昔单抗和贝利尤单抗联合用药的安全性数据。最新的一项GSK[23]研究评估了暂时停止静脉注射贝利尤单抗对SLE 患者的影响，结果显示在用药24 周停用贝利尤单抗治疗后重新开始治疗不会导致输注后的全身反应或产生抗药物抗体，在治疗假期组和长期停药组中，CD19、CD20 和初始B 细胞计数在停药16 周后开始恢复到治疗前水平，但在治疗后迅速降至最低水平。

3 贝利尤单抗的真实世界研究

多项随机临床试验证明了贝利尤单抗对SLE 患者有较好的疗效及安全性。然而，临床试验严格的纳入和排除标准以及一致的伴随用药要求会缩小研究人群，可能会限制真实临床实践中贝利尤单抗对SLE 患者群体的真实评价[24]。自贝利尤单抗获批以来，许多观察性研究证实了该药在真实世界中的有效性及安全性，为贝利尤单抗在临床中的应用提供了进一步的依据。OBSEver 研究纳入830 例SLE 患者进行回顾性观察研究，结果显示应用贝利尤单抗治疗6 个月后，82.8% 的患者总体临床改善≥20%，48.1% 的患者总体临床改善≥50%，12.9% 的患者病情可接近正常化，总体临床改善≥80% ；78.1% 的患者在6 个月后可以减少或停用糖皮质激素，而超过一半的患者激素用量可以维持在≤7.5 mg/d，并且在真实世界的临床治疗中耐受良好[25]。BeRLiSS 研究纳入了意大利24 个中心共466 例静脉使用贝利尤单抗的活动性SLE 患者进行回顾性分析，中位随访期为18 个月，在使用贝利尤单抗治疗12 个月时，71.7% 的患者可达到低疾病活动度，41.1% 的患者实现缓解，并且随着治疗的延续，实现疾病缓解或低疾病活动的患者比例持续上升；治疗第48 个月时，75.8% 的患者可实现低疾病活动，58.8% 的患者可达到缓解；而基线时SLE 损伤指数（SDI）评分越低，在≥25% 的随访时间实现缓解和≥50% 的随访时间实现低疾病活动的可能性越高[26]。

4 贝利尤单抗的安全性

临床研究表明贝利尤单抗对于SLE 具有很好的临床疗效，然而其安全性如何值得进一步探讨。在BLISS-52 研究中，安慰剂组与贝利尤单抗组（1 mg/kg、10 mg/kg）的总不良事件发生率相似，且发生严重感染、死亡和输液反应的比率相仿[11]。而在BLISS-76研究中，与安慰剂组相比，尽管贝利尤单抗组感染的总发生率略高，且1 mg/kg 和10 mg/kg 的贝利尤单抗组发生严重感染的频率更高，分别为23.2%、22.3%，安慰剂组为19.6%，但三组总不良事件的发生率相当[12]。一项关于Ⅱ期及Ⅲ期的汇总数据发现，贝利尤单抗的大多数输液反应发生在前两次输液期间，第一次输注发生率最高，而第二次给药后所有输液反应的发生率在各治疗组之间相似（0.9% ～1.0%）[27]。与单独使用标准方案治疗相比，联合使用贝利尤单抗治疗的患者精神不良事件报告频率更高，超过16% 的患者在使用贝利尤单抗时出现了精神不良事件，主要表现为抑郁相关的不良反应、失眠及焦虑，在贝利尤单抗1 mg/kg 组和10 mg/kg 组分别报告了1 例自杀病例[27]。BASE 研究是迄今为止最大的一项SLE 临床研究，其在33 个国家纳入4018 例成人SLE 患者进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、为期52 周的Ⅳ期试验，以评估静脉注射贝利尤单抗的全因死亡率及不良事件，随访2 ～5 年，随访期间贝利尤单抗组中有10例（0.50%）患者死亡，安慰剂组中有8 例（0.40%）患者死亡；各组严重感染、机会性感染和其他相关感染、黑素瘤皮肤癌和其他恶性肿瘤的发生率相似，而贝利尤单抗组出现输液反应、重度抑郁、自杀或自残的患者比例比安慰剂组高[28]。总体而言，贝利尤单抗的安全性似乎是可以接受的，在Ⅲ期临床试验和长期随访数据中，严重感染、死亡和恶性肿瘤的发生率较低。然而，在决定开始使用贝利尤单抗时，应慎重考虑其对精神方面的影响，特别是既往有精神疾病史的患者[29]。

5 小结

贝利尤单抗联合标准方案治疗能有效降低SLE患者的疾病活动度，减少激素用量，降低疾病的复发风险，且能够改善LN 患者的肾脏功能及预后。B 细胞靶向治疗近年来为SLE 的治疗提供了一种全新的选择，而贝利尤单抗作为第一个获批用于治疗SLE 的生物制剂，其表现出的良好疗效及安全性为SLE 患者实现长期小剂量激素甚至零激素疾病缓解提供了一个极具前景的选择。但对于一些严重不良事件及长期不良反应、停药后的疾病活动情况以及与其他生物制剂如利妥昔单抗等药物联用是否能获得更好疗效及安全性如何，仍需要通过更长期的研究来评估。