结直肠癌发病机理和治疗的研究进展

黄 婧

（来宾市人民医院，广西 来宾 546100）

我国饮食文化的丰富和社会的高速发展，使得饮食的正确和规律成为一件奢侈的事。伴随而来的是消化系统疾病的多发，其中消化道肿瘤的危害最为严重。结直肠癌是常见的消化道肿瘤[1]，主要是指发生于结肠或直肠的肠壁细胞癌变。此病可造成便秘、便血和肠梗阻等不适症状，晚期转移至腹腔、肝肺等部位会严重威胁患者的生命健康，其最常见的部位是直肠和乙状结肠。相关的流行病学调查[2]表明，我国的结肠癌和直肠癌的发病率均较高，而且呈逐年上升的趋势，其中以城市人口发病率的增加最为明显。结直肠癌在早期往往症状比较轻[3]，通常仅有轻度的阵发性腹泻或大便变细等症状，部分患者晚期才出现症状，因此其难以在早期及时发现。患者往往是在出现严重的血便、腹泻等症状后才去就诊，此时行腹部CT 增强检查或肠镜检查可发现病情已发展至晚期，癌细胞已扩散转移至骨盆、肝肺甚至脑等，患者会承受着癌痛、肠梗阻等带来的极度不适，治疗效果极差，多数患者都是在痛苦中结束生命。当前对结直肠癌发病机制和药物治疗靶点的研究众多，且每年都有新进展。本次综述主要是简要梳理近年来结直肠癌相关的研究文献，简单概括结直肠癌发病机理和治疗药物新进展两方面的内容，理顺目前结直肠癌的相关研究体系情况，为相关研究提供思路。

1 结直肠癌发病机理研究的概述

在结直肠癌的发病原因上，目前公认的原因有饮食习惯不良、基因遗传、肠道炎症等，这都是有明确循证医学证据的病因[4]。在其发病机理上，虽然当前的研究比较深入，但仍然没有完全阐明，而研究的主要结果可简要总结如下：

1.1 基因表观遗传上存在一定的不稳定性

相关的基础研究[5-6]发现，结直肠癌诱发和进展的主要特点是基因表达和表观遗传上的不稳定特性，基因表达的不稳定性主要体现在染色体容易部分缺失和断裂以至于呈不稳定性，其次是微卫星团翻译表达的不稳定性。表观遗传上的不稳定性主要表现在DNA甲基化和去甲基化的不稳定。据统计[7-8]，有约85%的结直肠癌患者检测出染色质不稳定，染色质的结构发生异常的断裂或错误相接，可促进癌基因的表达，从而促进结直肠癌的发生。而另外的约15% 为微卫星的不稳定性，通过标记核苷酸片段如BAT-25/26、NR-21/24、MONO-27 的微卫星作为示踪的标记物可发现其不稳定性能够促进结直肠癌的形成。容易发生DNA 甲基化和去甲基化的基因包括RUNX3、SOCS1和IGF2 等，其发生DNA 甲基化和去甲基化的原因主要在于CpG 岛的甲基化，这是结直肠癌形成的重要因素。

1.2 肿瘤血管的形成

国内的相关基础研究[9-10]发现，肿瘤血管的形成是结直肠癌最终形成的关键因素，其中促血小板生长因子和血小板生长因子是介导肿瘤新生血管形成的重要细胞因子，可引导血管的生成和蔓延，是辅助肿瘤细胞生长、浸润侵袭和转移的关键辅助因子。而且血小板生长因子等细胞因子和肿瘤细胞表面相关受体的表达水平与肿瘤细胞的侵袭和浸润能力呈明显的正相关[11]，因子越多，肿瘤内的血流量就越多、血管通透性就越强，肿瘤病灶就更易于生长和转移。

1.3 DNA 的转录与细胞黏附能力

国内学者[12]研究发现，在DNA 转录后形成很强的细胞黏附能力是结直肠癌形成和扩散的关键因素，其中DNA 转录后合成的多效生长因子、肝细胞生长因子等汇聚在细胞质内的细胞核周围，这两种因子除了均能正反馈促进肿瘤细胞的DNA 转录外，随着其表达水平的增高，还能明显增强肿瘤细胞的黏附能力，促进肿瘤细胞的增殖和生存能力的提高，使其可进入血液中，扩散到全身；另外这两种因子间还存在一定的协同作用[13]，对改变细胞内和细胞间的生物学效应具有非常重要的作用。

1.4 人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和细胞增殖核抗原的高表达

很多相关研究[14-15]发现，HER2 作为一个关键的原癌基因，除了对结直肠癌的发生起重要作用外，也在其他恶性肿瘤的诱发及进展中有着关键的调控作用。细胞增殖核抗原是一种典型的增殖抗原，主要作用是促进恶性肿瘤细胞的生长增殖和转移能力的增强。研究发现，晚期结直肠癌细胞中的HER2 和细胞增殖核抗原表达极高，这极大地促进了结直肠癌细胞的生长增殖和转移侵袭能力的增强，具体表现在促进上皮细胞的钙黏蛋白合成，并且极大增加Ⅳ型胶原酶的活性等，这也是癌细胞向其他部位或器官转移的关键因素。

2 结直肠癌的抗肿瘤药物应用情况

2.1 常用的化疗药物

氟尿嘧啶是最早用于肿瘤治疗的药物之一，也是最早发现并且被证实在结直肠癌治疗上真实有效的药物。随着药物研究的进步和发展，越来越多的药物如奥沙利铂、伊立替康等逐渐在临床上得到了广泛的应用，这极大地促进了结直肠癌化疗的进步[16]。随着药物临床研究的快速进步，抗肿瘤药物的应用方案也呈现出多元化的探索成果[17]，联合用药成为增强化疗疗效的重要手段，可以在不增加副作用的前提下增强疗效。术后辅助化疗方案有CAPEOX（又称Xelox）和mFOLFOX6, 基于IDEA 研究结果，优先推荐CAPEOX。除临床试验外，不推荐在辅助化疗中使用如下药物：伊立替康、替吉奥、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）、所有的靶向药物、所有的免疫检查点抑制剂。晚期结直肠癌可依据患者具体情况使用氟尿嘧啶类药物进行单药化疗或者联合奥沙利铂或伊立替康进行化疗，甚或进行三药联合化疗。在三药联用方案方面，国内相关研究发现卡培他滨+ 奥沙利铂的方案与卡培他滨、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶的联合方案相比，在治疗效果和副作用上均相似，说明三药联合也可不增加副作用。随着结直肠癌相关临床医学研究的深入，改良后的化疗方案不断涌现[18]，我国有专家回顾性分析了一线治疗失败晚期结直肠癌患者的相关情况[19-20]，进行汇总分析后发现，改良后的FOLFOXIRI 方案（5-氟尿嘧啶或卡培他滨+ 亚叶酸钙+ 伊立替康或奥沙利铂）能延长此类患者的总生存期，相较其他方案而言是获益最好的方案，因此可将此方案作为晚期结直肠癌患者的二线治疗方案。

2.2 靶向治疗的联合应用情况

靶向治疗是近年来肿瘤治疗的新兴方向，主要是针对肿瘤生长和迁移过程中的某一关键步骤，应用药物进行阻止，以达到阻止肿瘤细胞生长和迁移的作用。研究发现，在进行化疗的同时应用靶向治疗能增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，可以明显提高化疗的效果，尤其是晚期结直肠癌患者的获益更大，故普遍认为其应用前景是十分广阔的。目前在结直肠癌治疗的研究上比较热门的靶向药物主要有以下几种：（1）针对表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）的靶向药物。目前在临床上以EGFR 受体为靶点的治疗药物主要是西妥昔单抗[21]，一项回顾性分析了155 例KRAS/RAS 野生型转移性结直肠癌的临床研究中发现，在原有化学治疗的基础上加用西妥昔单抗后的疾病控制率高达92.2%，其中位的无进展生存期和中位的生存期分别能达到约8.9 月、28.7 月，提示应用西妥昔单抗联合普通化学治疗有益于增加KRAS/RAS 野生型转移性结直肠癌患者的生存时间。（2）针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）/ 血 管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的靶向药物。目前临床应用疗效确切且广泛的、以VEGF/VEGFR 为靶点的靶向药物主要是贝伐珠单抗。相关研究在将72 例晚期结直肠癌患者纳入随机队列进行分析后发现，在化疗中加用贝伐珠单抗进行靶向治疗的病例其生存率较高。有研究指出，贝伐珠单抗是当前临床上最热门的靶向药物之一。（3）针对Kras 基因的靶向药物。国内的研究学者通过收集晚期结直肠癌患者进行前瞻性随机对照试验[22-23]，探究了单独实施FOLFOXIRI 化疗和在实施FOLFOXIRI 化疗的基础上加用针对Kras 基因的靶向药物治疗晚期结直肠癌的效果。结果发现加用针对Kras 基因靶向药物的患者在病情控制率和3 年无进展生存率上，比单独应用FOLFOXIRI 化疗的患者更好，而且副作用并没有明显的增加，因此认为联合针对Kras 基因的靶向治疗可增强晚期结直肠癌的化疗效果。（4）MET 抑制剂、BRAF 抑制剂。临床上将MET 抑制剂分为两大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体抑制剂。小分子激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等。BRAF V600E 抑制剂有维莫非尼等。此外还有抗HER2 的靶向药物，尽管我国尚缺少HER2 扩增结直肠癌相关抗HER2 靶向治疗数据，但借鉴2022 版NCCN 指南，推荐将曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗或曲妥珠单抗+ 拉帕替尼用于HER2 扩增晚期结直肠癌的三线治疗。

2.3 免疫治疗的应用

免疫治疗药物有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和恩沃利单抗。基于国内外已有的临床研究数据及2022 版NCCN 指 南，推 荐 对 于MSI-H/dMMR 晚 期二线及以上的结直肠癌患者可使用免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1）进行治疗。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和恩沃利单抗已获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR 成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过标准治疗失败的晚期结直肠癌患者。根据KEYNOET-177 研究结果，帕博利珠单抗在2021 年6月获批用于KRAS、NRAS 和BRAF 基因均为野生型、不可切除转移性高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。

2.4 中医方剂在化疗中的应用

中医认为，结直肠癌属于“肠覃”“肠癖”的范畴，由脾失健运、湿热下迫、热伤肠络、毒邪成痈所致，需应用辨证施治的方式进行治疗[24]。很多临床医师发现中药方剂治疗此病的短期疗效较差，所以不少医师通过联合西医化疗和中药方剂进行治疗取得了较好的临床治疗效果。目前对结直肠癌进行治疗的方剂有很多[25-27]，如以益气补血和健脾补肾为主的精芪升白汤、以健脾养心和补益气血为主的消瘤汤加减和芍药汤加减等。临床对照试验发现，应用这些中医方剂联合FOLFOX6 化疗方案对晚期结直肠癌患者进行治疗后，可以在不增加副作用的同时，更好地降低肿瘤相关炎症指标的水平，提高生活质量及病情控制率，而且对近期疗效的提升更为明显，具备很好的临床应用价值。但是中医方剂的用药需要有一定的个体性[28]，因此难以开展大规模的临床研究及标准化的分析，这是由中医本身的特点决定的。而缺乏明确的循证医学证据也是当前中医难以让更多人相信的原因之一。

3 总结

在结直肠癌的药物治疗上，主要有化疗药物、靶向药物、免疫抑制剂和中药方剂，还有很多新型的药物在研发和试验中。随着研究的进展，结直肠癌的药物治疗将会更加丰富。目前认为，结直肠癌的发生发展与多种因素密切相关。在进行药物治疗时，单一的药物难以控制多种因素的影响，因此联合治疗是结直肠癌药物治疗的基本治疗思路。目前化疗联合方案中常用的是氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康和改良FOLFOXIRI 方案。笔者认为，随着研究的进展，还会有更多有效的治疗方案出现。例如将普通化学药物、生物制剂、靶向药物和中药方剂等相互联合，一定能探索出疗效更好的治疗方案，为结直肠癌患者带来更多的福音。