中医脾胃与胆碱能神经相关性的研究进展*

刘 源 王 乔 范辉宇 徐鹏毅 卢令慧

脾,作为中医学的五脏之一,有“主升清”“主运化”“主肌肉”等功能。不同于其他四脏均有明确的现代医学器官与之对应,中医的脾与现代医学的脾,功能近乎无关。随着中西方医学的交融,中医脾(以下简称脾)的科学内涵亟待揭示。基于大量临床试验与多项脾虚类动物模型的研究,现已发现脾与神经、免疫、肠道菌群、线粒体、内质网等相关[1]。早在上世纪80年代即发现,脾与胆碱能神经高度相关[2]:脾阳(气)虚患者副交感神经功能亢进,表现为腹泻、口淡不渴等肠蠕动增强、唾液腺分泌增多的症状,与中医脾虚泄泻、脾主涎相吻合。本文拟总结脾与胆碱能神经相关的研究,以期进一步揭示脾功能的现代内涵,启发从脾论治胆碱能神经相关疾病的新思路。

1 脾主升清与中枢胆碱能神经功能

“脾主升清”即脾将营养物质上输头部,助脑发挥“主神明”的作用。

从生理角度,中医理论中脑神的功能活动、物质基础和脾密切相关。《素问·宣明五气》言:“脾藏意”,提示人的精神思维活动与脾密切相关。《灵枢·平人绝谷》言:“神者,水谷之精气也”,可见神有赖于水谷的滋养,而水谷的运化则离不开脾。《灵枢·动输》中“胃气上注于肺,其悍气上冲头者,循咽,上走空窍,循眼系,入络脑”,即是对“脾主升清”的详细阐述,说明脾能将水谷精微输于头目,为脑所用[3]。从病理角度,脑神功能失调,除导致精神症状外,常伴随脘腹胀痛等脾运化失司的症状;而素体脾气虚者,也更容易出现焦虑、抑郁等情志类症状[4]。

在现代医学中,中枢胆碱能神经元分布极为广泛。递质乙酰胆碱(ACh),作用于受体主导运动、感觉、认知、觉醒及记忆等功能,ACh主要被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解灭活。有研究发现,用泻下和劳倦法制备的脾虚大鼠模型,其脑组织内AChE含量明显升高,提示胆碱神经功能低下,而益气健脾的四君子汤治疗可有效降低脑内AChE的表达[5]。而用利血平制备的脾虚大鼠模型[6],其延髓网状核小泡乙酰胆碱转运体(VAChT)免疫反应明显增强,提示内源性ACh增多,因此认为脾虚者中枢胆碱能神经功能增强。以上相反的结论,或可归因于脾虚模型制备方法不同,亦或可认为是脾虚为胆碱能神经功能紊乱,并非单纯的亢进或抑制。

1.1 从阿尔兹海默病(AD)看脾虚与胆碱能神经AD是以记忆认知功能减退、行为学改变为主要临床表现的中枢神经退行性疾病,其病因尚未完全阐明,胆碱能神经功能低下是重要的发病假说之一。AD患者大脑神经纤维缠结和老年斑内AChE活性显著升高,ACh减少。临床治疗多用中枢AChE抑制剂,虽能缓解症状,但无法改善胆碱能神经储备[7]。对AD中医证型与血浆ACh含量相关性的研究发现,脾肾两虚证患者血浆ACh的含量均低于正常组,而肝肾阴虚证、心肝火旺证和痰浊阻窍证则与正常组差异无统计学意义[8]。可见,AD脾虚证与胆碱能神经功能低下密切相关。

1.2 从脾论治AD三法可调节胆碱能神经功能①补益脾胃。加减薯蓣丸改善AD患者认知功能和日常生活能力的作用与多奈哌齐相当,改善脾虚状态更优[9]。健脾益智胶囊能抑制腹腔注射D-半乳糖+胃饲氯化铝构建的AD大鼠模型血清中AChE活性[10]。此外,健脾方药还可提高大脑细胞膜ACh的M受体结合容量[11]。②补脾兼化痰逐瘀。《千金翼方》名方开心散治疗痰阻所致老年痴呆,在多种痴呆动物模型中被证实抑制脑内AChE活性、下调血管性痴呆大鼠海马AChE mRNA水平[12]。益气健脾祛痰化瘀法可明显提高腹腔注射D-半乳糖所致脑老化小鼠皮质和海马ACh的N受体表达水平,其中对皮质N受体表达水平的提高源于单纯益气健脾法[13]。③肝脾同调。逍遥散能显著升高小鼠脑组织胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性,降低AChE活性,提高AD小鼠学习记忆能力,改善AD模型小鼠行为学指标[14]。

2 脾主运化与消化系统胆碱能神经功能

“脾主运化”即脾能够消化并吸收营养精微物质,对应现代医学的消化系统功能。从生理角度,《医学入门》言:“脾气壮则能消磨水谷,以养五脏,运布水谷精微以润肌体”,可见脾胃能够消化食物、吸收营养、润养五脏。从病理角度,脾虚则运化无能,会出现腹胀、便溏或便秘等消化系统的症状。消化系统主要受外周交感、副交感、肠神经系统(ENS)支配。副交感神经大部分以ACh为递质,且ENS内ACh能神经元数目最多[15]。ACh促进消化道的运动和消化腺的分泌。ACh异常还可导致胃肠肌电节律失常,引起ENS其他神经及其递质的异常改变。许多研究表明脾虚动物模型存在胃肠道胆碱能神经功能紊乱。如脾阳虚大鼠的胃窦平滑肌组织ACh水平明显升高,但M2R、M3R表达下调,表现为胃平滑肌收缩不明显,胃残留率增高[16]。脾气虚大鼠的小肠组织M2R受体表达上升,M3R表达下降,表现为小肠推进率显著下降[17]。

2.1 脾虚不运与功能性消化不良(FD)FD是以上腹痛、腹胀等为主要症状并排除了器质性疾病的一组临床综合征[18],为脾不升清、胃失降浊导致的脾胃运化功能障碍。FD的发病机制尚未完全阐明,或与胆碱能神经功能低下有关。如袁源[19]发现ACh水平降低的FD患者,其常规治疗的疗效会比ACh正常者差。陈皮、木香常用于治疗脾虚气滞型FD,研究发现二者均可提高动物血浆中ACh的含量,提示其可能通过增强胆碱能神经功能促进胃肠运动[20]。

2.2 脾虚泄泻与胆碱能神经兴奋性增强脾虚泄泻指脾虚失运、湿阻肠道,以腹泻为主要表现。与胃肠道动力不足相反,其表现更贴近运动亢进。1992年即发现苍术可抑制番泻叶引起的“脾虚泄泻”大鼠小肠推动运动,并可显著拮抗ACh对离体豚鼠回肠的收缩作用,提示苍术燥湿健脾,治疗脾虚泄泻的机制可能与对抗胆碱能神经有关[21]。电镜下观察大黄诱导的脾虚大鼠小肠肌间神经丛,可见胆碱能神经终末的清亮小泡增多,经健脾治疗后又明显减少,提示脾虚证候改善有赖于有效抑制胆碱能神经的亢进[22]。综上可见,脾虚泄泻的潜在机制可能为胆碱能神经兴奋性增高所致胃肠道蠕动亢进。

2.3 脾-肠道菌群-胆碱能神经的作用通路相关性研究为脾虚与胆碱能神经紊乱初步确立了相关性,但未能揭示两者之间更具象的中间机制。随着肠道菌群研究的推进,笔者认为肠道菌群或为连接脾与胆碱能神经的中间途径之一。肠道菌群对营养物质吸收、免疫功能的调节作用与脾主化生气血、脾为之卫的功能相契合[23],并且脾虚动物模型可见肠道菌群与正常对照的显著性差异,使用健脾益气中药可明显改善菌群的紊乱[24],由此可知脾胃功能的失常与肠道菌群紊乱密切相关。同时,肠道菌群对胆碱能神经功能存在影响,如葡萄球菌(Staphylococcus)菌属与AChE活性成显著正相关[25]、膳食纤维的微生物代谢产物(SCFAs)能选择性地增加成年大鼠结肠中胆碱能神经元的比例[26]。因此,脾运化失司可能通过影响肠道菌群环境,进而改变胆碱能神经功能,形成“脾-肠道菌群-胆碱能神经”的作用通路,影响疾病的发生发展。

3 脾主肌肉与骨骼肌胆碱能神经功能

“脾主肌肉”首见于《素问·痿论》,是指脾通过运化维持肌肉的正常功能。从生理角度,脾运化水谷精微以化生气血,并将其输送布散至全身的肌肉,以保证肌肉的营养供应和能量消耗,使肌肉发达丰满,壮实有力。从病理角度,若脾运化失职肌肉失养,则肌肉逐渐消瘦,甚则出现肌肉萎缩无力的病症。

现代医学认为,胆碱能神经系统是肌肉正常运动的必要条件。在神经肌肉接头的终板膜上,高浓度分布着ACh的N2受体,当其被ACh激活后,会引发肌细胞兴奋与收缩[27]。中医脾和胆碱能系统均为肌肉正常运动所必需,二者之间存在必然联系。过度疲劳+饮食失节法构建的脾虚证大鼠模型,其抓握力下降、骨骼肌内AChR减少、血中AChE增加,提示脾虚肌力减退可能与神经肌肉接头递质受体的减少和递质分解加快有关[28]。重症肌无力(MG)表现为受累肌肉无力和易疲劳,是一种乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)等介导的获得性自身免疫性疾病[29],AChR-Ab影响ACh与AChR的结合,并破坏AChR,引起肌肉传递功能障碍。在MG的治疗方面,现代医学主要采用AChE抑制剂间接提高突触间隙ACh的含量,另外还通过免疫抑制、血浆置换等以减少AChR-Ab的含量[30]。中医学的“痿病”与MG类似,治疗上重视补脾胃,《素问·痿论》明确提出“治痿独取阳明”。许多医家均认为补脾是治疗重症肌无力的核心,如国医大师邓铁涛主张MG治疗以重补脾胃、兼治五脏、多元调治为原则[31],李庚和教授主张“补气为本、健脾为要、补肾兼之”,临床皆获显效[29]。还有研究进一步从理化检查层面表明联合健脾方剂补中益气汤治疗MG,与单纯应用西药相比能更好改善症状评分,并且显著降低血液中AChR-Ab的水平[32]。

4 脾与胆碱能抗炎通路

胆碱能抗炎通路(CAP)是一条以迷走神经、ACh和特异性AChR为基础,通过神经反射作用抑制炎症反应的神经-免疫调节通路,其作用机制是ACh与巨噬细胞及其他细胞表面上的α7烟碱型乙酰胆碱受体 (α7-nAChR)结合,抑制炎性因子的合成与释放,从而防止组织损伤[33]。

有学者发现党参-茯苓-甘草水提物能改善小鼠的学习记忆障碍[34],机制可能为降低海马组织AChE活性,升高ACh水平,恢复乙酰胆碱受体α7-nAChR 活性,上调相关蛋白的表达。还有研究发现,治疗肝脾失调型痹证的“和痹方”(由白芍、麸炒白术、苍术等健脾柔肝药物组成),能够通过上调α7-nAChR mRNA、蛋白表达,激活胆碱能抗炎通路等,抑制炎症因子表达,减轻炎症反应[35]。综上,健脾的中药可以通过激活CAP发挥抗炎和其他功能,说明了脾和胆碱能抗炎通路的相关性。

5 结语

本文从生理病理功能和代表性疾病等方面,阐述了脾“主升清”“主运化”“主肌肉”的功能,分别对应胆碱能神经在中枢神经系统、消化系统和骨骼肌的功能,且脾与胆碱能抗炎通路相关。可知脾虚患者多见胆碱能神经功能紊乱:中枢神经疾病如阿尔兹海默病,其中医病机为脾主升清失常,不能助脑主神明,表现出中枢胆碱能神经功能减退,脑组织中AChE活性提高、ACh含量减少等。消化系统疾病,如功能性消化不良,中医病机为“脾主运化”失常,可分为脾虚不运与脾虚泄泻,分别对应胃肠道胆碱能神经功能减退与亢进。骨骼肌的疾病如重症肌无力,与中医“痿病”类似,病机为“脾主肌肉”失常,对应AChR自身抗体使肌肉胆碱能神经功能低下。且健脾的中药可能通过激活胆碱能抗炎通路发挥多种作用。综上可见,脾与胆碱能神经的生理功能及病理状态密切相关。

诚然,脾的现代科学内涵仍有其他方面的解释,本文仅阐述了脾与胆碱能神经的相关性,二者多数功能均较好对应,但仍有“脾主统血”等功能难以阐明相关性。中医脾的功能涉及多器官系统,胆碱能神经可能只是脾发挥功能的重要途径之一,笔者期望未来能通过进一步的实验及临床研究,探明脾各种功能的现代机制,为相关疾病的中西医结合诊疗提供新思路。