胸腔热灌注化疗联合经皮穴位电刺激治疗恶性胸腔积液的临床观察

付文韬 王 婧 蔡 婉 吴瑶瑶 池 浩 葛 文

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

恶性胸腔积液是晚期肺癌患者最常见的并发症之一，多为肿瘤转移、复发或进展侵及胸膜，同时阻塞淋巴管道，破坏胸液平衡机制的结果。恶性胸腔积液的出现提示患者预后不良，即使微量的胸腔积液，患者的生存期也远低于无胸腔积液的患者［1］。恶性胸腔积液可引起呼吸循环功能障碍，导致呼吸困难，严重影响患者的预后和生存质量［2］。胸腔热灌注化疗治疗恶性胸腔积液疗效显著，具有操作简单、安全、有效、不良反应小、患者依从性好等特点［3］，为目前恶性胸腔积液常用治疗方案，但胸腔热灌注化疗仍不可避免会带来一系列的副作用，包括术后急性肺损伤、心功能不全、化疗药物引起的消化道反应、白细胞减少症和发热等副反应。因此，如何在胸腔热灌注化疗发挥疗效的同时，尽可能地减少和减轻副反应，进一步提高患者的预后和生存质量一直是临床胸外科的重要命题。

经皮穴位电刺激（TEAS）是一种经皮神经电刺激与针灸穴位疗法结合的新型治疗方法，我院胸心血管外科运用改良胸腔热灌注化疗术至今已有20 余年，通过对200 多位晚期肺癌恶性胸水患者的治疗，有效率达到90%以上，且安全性高，极大地改善了患者的生活质量，延长了生存时间［4］。近年来，本课题组致力于将TEAS 运用于恶性胸腔热灌注化疗围术期，本实验旨在评价其临床疗效，评估TEAS 改善恶性胸腔积液患者症状，提高免疫、减少炎症因子释放，保护肺功能的作用。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准参照《恶性胸腔积液诊断与治疗专家识》［5］和恶性胸腔积液量的判定标准［6］制定。纳入标准：符合胸腔热灌注化疗治疗适应证（非小细胞肺癌伴发的癌性胸水；胸膜有弥漫性癌转移；术后复发转移）的恶性胸腔积液且首次接受经皮穴位电刺激治疗；年龄20～70 周岁，男女不限；美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；1个月内未接受化疗、放疗及胸腔灌药；自愿受试，并签署知情同意书；预计生存期大于3 个月。排除标准：有严重心、肝、肾功能障碍或者其他严重的全身性疾病者；合并严重凝血功能障碍者或有出血倾向者；有智力障碍或者精神疾病者；孕妇、哺乳期妇女；因心脏传导系统异常或其他原因心脏植入临时或者永久性起搏器者；确诊癫痫或既往有发作者；对经穴循行经线进行过手术者；经穴局部有皮肤感染者；有上肢或者下肢神经损伤者；近4 周内参加过其他临床试验者。

1.2 临床资料 选取2020 年3 月至2022 年12 月上海中医药大学附属曙光医院胸心血管外科住院诊断为恶性胸腔积液行胸腔热灌注化疗患者，共纳入67 例。按随机数字表法分为治疗组与对照组。治疗组34 例，对照组33 例，治疗组脱落2 例，对照组脱落1 例，最终入组两组各为32 例。两组性别、年龄、病程、胸腔积液情况基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本项目通过上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审查（2021-931-06-01）。

表1 两组基线资料比较

1.3 治疗方法 治疗组采用TEAS 联合胸腔热灌注化疗。1）患者常规进行胸腔热灌注化疗，取健侧卧位，行全麻下两孔（观察孔+操作孔）胸腔镜手术：吸尽胸水后分别置入胸引管接循环管路出入端（下进上出），足量含化疗药物（顺铂80 mg+5-FU 1.0）的生理盐水经热灌注治疗仪加热后由入路进入胸腔进行体外循环，同时保持胸腔温度内稳定在40～43 ℃进行热化疗循环治疗，每次胸腔热灌注化疗治疗时间为30～60 min。2）TEAS 诱导30 min 后，进行胸腔热灌注化疗，术中维持TEAS 刺激。术后48 h 内继续行TEAS 治疗，术前、中取穴：内关、合谷、支沟、后溪，均取双侧。选用韩氏穴位神经刺激仪，调疏密波型，频率2/100 Hz，穴位覆盖贴片，连接电极（同侧同极），电流强度以患者耐受为度，持续TEAS 刺激直至胸腔热灌注化疗结束。术后取穴：尺泽、外关、阳陵泉、太冲、太溪、冲阳，均取双侧。选用韩氏穴位神经刺激仪，调疏密波型，频率2/100 Hz，穴位覆盖贴片，连接电极（同侧同极），电流强度以患者耐受为度，予TEAS 刺激，每隔12 h 刺激30 min，共2 d。对照组单纯胸腔热灌注化疗患者常规进行胸腔热灌注化疗。

1.4 观察指标 1）胸腔积液疗效评价：根据WHO 癌性渗出液疗效评价标准［7］进行评价。2）中医症状疗效评估：参照《中药新药临床指导原则》［8］中的相关标准，对治疗前后（术前及治疗后7 d）恶性胸腔积液症状进行积分量化。3）免疫指标：采用流式细胞术检测，比较治疗前后（术前及治疗后7 d）患者外周血中T 细胞亚群CD4+/CD8+，NK 细胞水平。采用ELISA 法检测治疗前后（术前及治疗后7 d）患者外周血中白细胞介素-6（IL-6）水平。4）心电监护仪测量患者治疗前后（术前及治疗后7 d）卧床静息、非吸氧状态下的脉搏血氧饱和度（SPO2）。5）比较治疗前后（术前及治疗后7 d）患者外周血白细胞计数变化，根据白细胞计数值来评价治疗对造血系统的抑制作用。具体为白细胞计数（×109/L）：0 度≥4.0。Ⅰ度：3.0～3.9。Ⅱ度：2.0～2.9。Ⅲ度：1.0～1.9。Ⅳ度：＜1.0。

1.5 统计学处理 应用SPSS24.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，组间和组内比较均采用t检验。计数资料和等级资料均采用频数（构成比/率）进行描述，计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用非参数检验。所有检验均采用双侧检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组胸腔积液疗效比较 见表2。治疗组与对照组胸腔积液疗效比较，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组胸腔积液疗效比较（n）

2.2 两组中医症状疗效比较 见表3。治疗组与对照组中医症状疗效比较，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组中医症状疗效比较（n）

2.3 两组治疗前后免疫指标比较 见表4。治疗后两组各项免疫指标均比治疗前改善（P＜0.05）；两组比较，治疗组改善情况优于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

表4 两组治疗前后免疫指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P ＜0.05。

组 别治疗组（n=32）对照组（n=32）时间术前术后7 d术前术后7 d NK（μL）56.35±7.24 149.74±15.97*△54.53±6.48 112.66±25.11*CD4+/CD8+（%）2.10±0.39 1.50±0.34*△2.14±0.45 1.19±0.48*IL-6（ng/L）3.96±1.56 32.00±3.11*△4.11±0.94 41.08±2.18*SPO2（%）92.53±2.17 96.63±1.93*△91.22±1.79 93.91±1.86*

2.4 两组外周血白细胞抑制程度 见表5。治疗后，治疗组与对照组外周血白细胞抑制程度比较，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 两组外周血白细胞抑制程度比较［n（%）］

2.5 安全性评价 干预过程中，对谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、心电图进行观察，两组患者均未出现明显不良反应或并发症。

3 结 论

近年的研究显示，恶性胸腔积液形成机制由传统的淋巴回流阻塞的单因素转向多因素协同作用，包括胸膜微环境中的淋巴系统细胞与肿瘤细胞的相互作用，导致炎症的发生，炎症微环境的改变是胸腔积液发生发展的基本病理机制之一［9］。T 淋巴细胞亚群是细胞免疫的主要组成部分，CD4+能诱导细胞毒T 细胞生成，辅助其他免疫细胞更好地发挥功能，其数量减少提示机体免疫功能下降［10］；CD8+在免疫反应中起负向调节作用，故CD4+/CD8+可反映机体免疫功能状态，其数值下降程度与疾病的严重程度、预后均密切相关［11］。NK 细胞的免疫功能受到抑制被认为是恶性肿瘤发生的可能机制，NK 细胞活性低下，提示预后不良［12-13］。免疫细胞可以分泌一系列细胞因子，如IL-6、巨噬细胞趋化因子、骨桥蛋白等［14］，其中IL-6 是肺癌发生发展的关键因子，促进恶性胸腔积液的形成［15］，且IL-6水平升高亦是手术创伤致肺损伤的标志因子［16］，故可认为调节CD4+/CD8+、NK、IL-6 在恶性胸腔积液的胸腔热灌注化疗中有重要意义。

TEAS 作为针刺相关技术具有减轻急性肺损伤程度，促进损伤肺组织修复的作用［17］，肺组织损伤的修复程度对呼吸功能恢复有重要影响，其原因在于肺泡功能恢复将直接影响有效通气肺组织的数量［18-20］，且由肺损伤产生的炎性因子和组织渗出液会极大影响正常的肺泡内气体交换，因此肺组织的修复对恢复肺功能是有益的。TEAS 减轻肺损伤的机制可能为促进和增加肺循环血液供应，减少肺损伤产生的炎性介质和组织渗出，从而起到增加氧合及气体交换的作用［21］。

本试验将TEAS 治疗引入恶性胸腔积液的胸腔热灌注化疗的围术期中，结果显示TEAS 联合胸腔热灌注化疗治疗恶性胸水可通过逆转CD4+/CD8+降低趋势，升高NK 细胞，减低IL-6 实现免疫调节减轻炎症因子释放，并可改善患者的胸腔积液、中医临床症状疗效，提高血氧饱和度，保护肺功能，无明显副反应及心肝功能损害，说明TEAS 联合胸腔热灌注化疗有效、安全。本试验为推广TEAS 应用于恶性胸腔积液围术期患者提供科学证据，尚存在一定不足，需进一步增加样本量，延长干预时长，完成对临床疗效的长期观察及相关体内外免疫机制研究。