达格列净治疗合并2型糖尿病的难治性高血压的临床观察

杨华勤 张宁 管延闯

473500 南阳,新野县人民医院心内科

临床上,将接受3种降压药物,使用到最大推荐/耐受剂量,疗程3个月以上,血压仍不达标,或使用≥4种降压药物才能达标定义为难治性高血压[1-3]。基于PATHWAY-2结果,安体舒通常作为难治性高血压的一种治疗选择[4]。既往研究发现,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)可降低诊室和24 h动态血压。EMPA REG-BP研究显示恩格列净10 mg和25 mg每天1次,其在降低24 h动态血压和诊室血压方面均优于安慰剂[5]。田丽等[6]荟萃分析结果显示,与安慰剂比较,SGLT2i可使2型糖尿病合并高血压患者的24 h动态收缩压降低4.36 mmHg。SACRA是一项随机双盲研究,研究对象为合并糖尿病的难治性高血压患者,恩格列净治疗12周时白天、24 h、家庭自测血压和诊室血压降低幅度均显著大于安慰剂(收缩压降幅分别为9.5、7.7、7.5和8.6 mmHg)[7]。本研究旨在探讨达格列净对合并2型糖尿病的难治性高血压患者的临床疗效,为临床实践提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为单中心前瞻性随机阳性药对照研究。选择2022年5～11月在新野县人民医院门诊就诊,合并2型糖尿病且接受3种(钙拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂)稳定的降压治疗≥12周的难治性高血压患者。将符合入排标准的患者按随机数字表法(1∶1)分为两组:接受达格列净10 mg/d(阿斯利康制药有限公司,生产批号:NL4289)或安体舒通20 mg/d(上海衡山药业有限公司,生产批号:210401),持续12周。研究期间两组基础治疗不变。

入选标准:(1)年龄≥18岁,男女不限;(2)在随机前接受≥12周稳定的降压治疗后,诊室收缩压≥140 mmHg但<160 mmHg,舒张压80～99 mmHg,24 h平均收缩压≥130 mmHg;(3)合并2型糖尿病(6%≤糖化血红蛋白<10%);(4)肝功能正常或轻度损伤(丙氨酸氨基转移酶≤正常上限1.5倍);(5)肾功能正常或轻中度损伤(估测肾小球滤过率≥45 ml·min-1·1.73 m-2)。排除标准:(1)继发性高血压;(2)体质指数<18 kg/m2或≥28 kg/m2;(3)服用SGLT2i药物或使用胰岛素治疗;(4)服用其他降压药物(α、β受体阻滞剂,袢利尿剂,安体舒通等);(5)存在研究者认为不宜参加的其他情况。本研究方案得到了医院伦理委员会的批准(伦理号:2022-100-001),所有患者在参加研究前均签署了知情同意书。

1.2 血压测量

1.2.1 诊室血压测量 在基线、4周、8周和12周时进行。采用欧姆龙健康医疗株式会社HEM-7136型号血压计测量右上肢血压,每次测量3次,取其平均值。

1.2.2 动态血压监测 在基线和12周时进行。采用杭州百慧医疗设备有限公司ABP-021型号动态血压监测仪测量动态血压,袖带固定在受试者非优势臂上。监测时间从8:00-11:00至次日8:00-11:00,日间血压(06:00-22:00)每30 min测量1次,夜间血压(22:00-06:00)每60 min测量1次,24 h有效血压读数≥80%视为有效。计算各时间段(24 h、白天、夜间)收缩压及舒张压平均值。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效指标 主要疗效终点是比较两组患者诊室收缩压的变化,次要疗效终点是比较两组患者24 h平均收缩压的变化。

1.3.2 其他指标 在基线及12周时检测血、尿常规,肝肾功能,电解质,血糖,糖化血红蛋白,尿酸。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况比较

本研究共纳入61例患者,男性32例,女性29例,年龄45～70岁,平均(62.7±8.2)岁;其中达格列净组31例,安体舒通组30例。两组患者的一般资料比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05),见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 诊室血压及动态血压变化

两组患者在基线和随访期间的诊室血压及动态血压变化见表2、表3。达格列净组在基线时24 h平均舒张压、白天平均舒张压均略低于安体舒通组,在12周时诊室舒张压略低于安体舒通组(均为P<0.05),两组间其他血压参数比较均无统计学差异(均为P>0.05)。

表2 两组患者收缩压的诊室及动态血压变化

表3 两组患者舒张压的诊室及动态血压变化

达格列净组治疗4周、8周和12周时,诊室收缩压较基线分别下降(8.7±0.6)mmHg、(10.2±0.1)mmHg和(10.0±0.1)mmHg;舒张压分别下降(8.9±0.6)mmHg、(9.5±0.3)mmHg和(9.2±0.1)mmHg,收缩压和舒张压均显著下降(均为P<0.001)。安体舒通组治疗4周、8周和12周时,诊室收缩压较基线分别下降(8.5±1.0)mmHg、(9.2±0.6)mmHg和(8.4±0.4)mmHg,舒张压分别下降(8.5±0.1)mmHg、(8.3±0.8)mmHg和(7.6±0.3)mmHg,收缩压和舒张压也均显著下降(均为P<0.001)。

达格列净组治疗12周后,24 h动态血压中平均24 h、白天和夜间收缩压较基线分别下降(7.8±0.2)mmHg、(9.5±0.2)mmHg和(1.0±0.9)mmHg,其中平均24 h和白天收缩压显著下降(均为P<0.001),夜间收缩压下降不明显(P=0.079);平均24 h、白天和夜间舒张压较基线分别下降(4.9±0.1)mmHg、(5.1±0.5)mmHg和(4.1±0.3)mmHg,各舒张压均显著下降(均为P<0.001)。

安体舒通组治疗12周后,24 h动态血压中平均24 h、白天和夜间收缩压较基线分别下降(8.3±1.2)mmHg、(10.0±0.6)mmHg和(1.5±0.5)mmHg,平均24 h和白天收缩压均显著下降(均为P<0.001),夜间收缩压稍下降(P=0.013);平均24 h、白天和夜间舒张压较基线分别下降(5.5±0.5)mmHg、(5.6±0.4)mmHg及(5.1±0.1)mmHg,各舒张压均显著下降(均为P<0.001)。

2.3 其他指标变化及不良反应

两组患者在12周时血生化等指标的变化见表4。治疗12周后达格列净组体质指数、糖化血红蛋白较安体舒通组明显下降,安体舒通组血钾稍增加,余各项参数无统计学差异。两组患者均无严重不良反应发生,达格列净组口渴1例、多尿2例、乏力1例;安体舒通组乳房胀痛1例,上述不良反应均较轻微,不影响继续治疗。

表4 两组患者12周时血生化等指标变化

3 讨论

本研究发现,对合并2型糖尿病的难治性高血压患者,达格列净具有与安体舒通一样的降压疗效,且无严重不良反应发生,耐受性良好。

ACCORD试验(控制糖尿病心血管风险行动)研究发现,对于糖尿病患者,降低血压减少心血管事件的效果优于控制血糖[8]。糖尿病患者的血压达标率并不理想,并有相当比例合并难治性高血压,而难治性高血压患者发生不良事件的相对风险是血压控制良好者的2.3倍,有效识别及合理治疗难治性高血压可显著减少心血管事件的发生。

基于PATHWAY-2试验发现,安体舒通常作为难治性高血压的治疗药物[4]。钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)逆浓度梯度将葡萄糖与钠一起转运到细胞中[9-11]。作为一类新型的降糖药物,SGLT2i有显著的心血管获益[12-13],其机制之一可能是具有一定的降压作用。关于SGLT2i相关的血压降低的确切机制尚不清楚,可能的原因包括:(1)利钠作用。SGLT2i通过抑制钠和葡萄糖重吸收,促进钠的排泄,减少血容量而起到降压作用[14]。(2)减重。体重每下降1 kg,平均血压分别降低1.0 mmHg和0.9 mmHg。SGLT2i的使用导致脂肪组织质量减少,体重减轻是一个主要的协同因素,但并不是使用SGLT2i降低血压的唯一原因。在一项研究中,卡格列净相关的体重减轻仅占收缩压降低的40%[15]。(3)抑制交感神经活性。SGLT2i抑制交感神经活性起到降压作用,但不会出现心动过速[16]。(4)其他机制包括SGLT2i可能降低动脉僵硬度、轻度生酮作用、增强肾脏尿酸排泄等[17]。列净类药物的降压疗效不同的研究中差异较大。田丽等[6]研究显示,列净类药物可使24 h收缩压降低0.7～11.33 mmHg,白天收缩压降低0.8～11.7 mmHg。Kario等[18]研究发现,列净类药物的降压效果可能存在明显的人种差异,每天服用恩格列净10 mg后,与基线相比,白种人24 h平均收缩压降低2.95 mmHg,黑种人降低6.10 mmHg,亚裔人群降低10.0 mmHg;白种人24 h白天收缩压降低3.42 mmHg,黑种人降低5.79 mmHg,亚裔人群降低11.7 mmHg。日本学者开展的SACRA研究是世界上首个利用SGLT2i治疗难治性高血压的随机、双盲、安慰剂对照临床试验,研究对象为合并糖尿病的难治性高血压患者,治疗12周时恩格列净组血压降低幅度显著优于安慰剂组[7]。

本研究也显示,达格列净有助于糖尿病患者的血压达标,从而更好地减少心血管事件。不过,本研究为单中心研究,样本量较小,且未设盲,所得结果未来还需多中心随机双盲研究进一步验证。

利益冲突:无