三种新型降糖药治疗老年2型糖尿病患者发生心力衰竭相关住院风险的比较

马宏 席巍 钱晶

226600 海安市人民医院内分泌科(马宏、席巍),心内科(钱晶)

目前,2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者发生心力衰竭(heart failure,HF)的风险较高,是患者死亡的主要原因之一[1-2]。在心血管结局试验(CVOTS)中,使用胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon like peptide-1 receptor agonist,GLP-1 RA)和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)均可降低心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)风险[3]。因此,目前推荐针对T2DM患者,在二甲双胍的基础上加用SGLT2i或GLP-1 RA,特别是对合并HF、肾脏疾病的患者。但是,二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4i)对心肾不良事件的转归缺乏疗效,建议仅用于控制高血糖[4]。尽管GLP-1 RA和SGLT2i有较好的心肾保护效应[5-6],但目前缺乏直接比较GLP-1 RA和SGLT2i的数据。因此,本研究通过采用倾向评分匹配法选择2017年1月至2019年12月入住海安市人民医院的老年T2DM患者,匹配基线资料后,随访比较使用SGLT2i、GLP-1 RA和DPP-4i治疗患者发生心力衰竭相关住院(hospitalization for heart failure,HHF)风险,并分析发生HHF的危险因素,从而为老年糖尿病心血管疾病综合防治提供证据支持。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性队列研究,顺序收集2017年1月至2019年12月入住海安市人民医院的老年T2DM患者共有2 759例,采用倾向评分匹配法,按照1∶1∶1∶1比例选择920例患者,根据降糖用药情况将患者分为4组:对照组(常规降糖治疗,230例)、GLP-1 RA组(常规降糖治疗+GLP-1 RA,230例)、SGLT2i组(常规降糖治疗+SGLT2i,230例)和DPP-4i组(常规降糖治疗+DPP-4i,230例)。本研究纳入的所有患者或亲属均知情同意,符合医学伦理的要求,我院伦理委员会已经审核并批准(伦理号:202202049)。

纳入标准:(1)年龄60～79岁,性别不限;(2)T2DM的诊断符合《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》[7];(3)临床资料完整,无缺失。排除标准:(1)合并1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他类型糖尿病等;(2)入院前6个月发生急性冠状动脉综合征、急性HF、急性呼吸衰竭、急性肝肾功能衰竭;(3) 入院前6个月进行大手术;(4)合并肿瘤等严重疾病,预期寿命少于1年;(5)精神异常或认知障碍,难以配合完成研究;(6)基线和随访数据缺失。

1.2 方法

根据研究计划书,从我院电子病例系统系统整理收集患者的基线临床资料,包括(1)一般情况:女性、年龄、吸烟和体质指数[体重(kg)/身高(m)2];(2)既往病史:高血压、高脂血症、陈旧心肌梗死、冠状动脉血运重建、既往卒中、外周动脉疾病、慢性肾脏病、心房颤动;(3)入院2 d内完善实验室检查:血常规、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、血肌酐、总胆固醇(total cholesterol,TC) 、三酰甘油(triglyceride,TG) 、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 、高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);(4)入院后5 d内完善超声心动图检查,包括左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收缩末期容积、左室舒张末期容积、左心室质量指数;(5)糖尿病药物,二甲双胍、磺脲类、格列奈类、阿卡波糖、格列酮类、胰岛素;(6)心血管药物,包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)、钙通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)、β受体阻滞剂和他汀。

1.3 降糖药物用药方法

SGLT2i、GLP-1 RA和DPP-4i等均按照临床指南和药物说明书用药,根据血糖进行药物调整。GLP-1 RA包括艾塞那肽注射治疗(81例)(美国礼来公司,5 μg/次,2次/d,早、晚餐前1 h皮下注射)和利拉鲁肽(149例)(诺和诺德公司,国药准字J20110026,0.6 mg/次,1次/d,晨起餐前皮下注射,之后逐渐增加剂量,直至1.2～1.8 mg/次)。SGLT2i为卡格列净(163例)(常州恒邦药业,生产批号20191208)、达格列净片(37例)(美国阿斯利康制药有限公司,国字准药J20170040)、恩格列净(30例)(德国勃林格殷格翰,进口准字号H20170352),均口服,1片/次,1次/d。DPP-4i包括西格列汀(29例)(意大利SPA公司,批准文号J20140095,口服,100 mg/次,1次/d)、维格列汀(102例)(四川海汇药业有限公司,国药准字H20203360,口服,50 mg/次,2次/d)、沙格列汀(54例)(口服,5 mg/次,1次/d)、利格列汀(19例)(美国阿斯利康公司,国药准字J20160069,口服,5 mg/次,1次/d)和阿格列汀(26例)(日本武田制药公司,国药准字H20130548,口服,25 mg/次,1次/d)。

1.4 倾向评分匹配方法

以患者年龄、高血压、陈旧心肌梗死、糖化血红蛋白、NT-proBNP、血肌酐和ACEI/ARB为协变量,以是否应用GLP-1 RA、SGLT2i或DPP-4i为因变量。对四组患者进行倾向评分匹配法,匹配按1∶1∶1∶1比例,卡钳值为0.15。

1.5 随访计划

由我院专门负责的心内科医师进行随访计划,主要通过随访门诊或电话进行。随访在出院后6个月、12个月、24个月和36个月进行,主要观察指标是HHF[6]。HF是根据老年人慢性心力衰竭诊治中国专家共识(2021)诊断标准,包括:(1)有心力衰竭症状或体征(呼吸困难、心悸、乏力、水肿等);(2)LVEF<50%;(3)NT-proBNP>900 ng/L(60～75岁)或>1 800 ng/L(>75岁)。次要观察指标包括患者的血糖、糖化血红蛋白、不良反应、药物调整情况及应答率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 基线临床资料情况

如表1所示,920例老年T2DM患者中,女性403例(43.8%),年龄60～80岁,平均为(71.7±8.4)岁。倾向评分匹配基线资料后,四组的基线临床资料相似,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表1 四组老年T2DM患者的基线临床资料比较

2.2 随访发生HHF情况

中位随访34个月(29～40个月),失访91例(9.9%),对照组、SGLT2i组、GLP-1 RA组和DPP-4i组分别失访28例(12.2%)、20例(8.7%)、21例(9.1%)和22例(9.6%)。随访期间共有156例(17.0%)患者发生HHF。其中,对照组、SGLT2i组、GLP-1 RA组和DPP-4i组分别有47例(20.4%)、31例(13.5%)、36例(15.7%)和42例(18.3%)HHF,四组间比较差异有统计学意义(log-rankχ2=7.358,P=0.027)。Kaplan-meier生存分析结果显示,与对照组比较,SGLT2i组和GLP-1 RA组的HHF发生风险均显著降低(分别为HR=0.692,95%CI:0.503～0.952,P=0.024;HR=0.785,95%CI:0.642～0.960,P=0.018),SGLT2i组的HHF发生风险低于GLP-1 RA组,有统计学差异(log-rankχ2=2.408,P=0.045)。此外,与对照组比较,DPP-4i组的HHF发生风险无统计学差异(HR=0.921,95%CI:0.831～1.021,P=0.117)(图1)。

SGLT2i:钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂;GLP-1 RA:胰高糖素样肽-1受体激动剂;DPP-4i:二肽基肽酶-4抑制剂图1 四组患者的心力衰竭相关住院风险的生存分析图

2.3 次要观察指标

随访的次要观察指标包括患者的血糖、糖化血红蛋白、不良反应(低血糖)及应答率,结果显示四组间均无统计学差异(均为P>0.05)(表2)。

表2 四组老年T2DM患者随访的次要观察指标比较

2.4 发生HHF的危险因素

将表1中的基线资料纳入进行Cox回归分析,单因素Cox回归结果显示,年龄(HR=1.287)、男性(HR=1.264)、吸烟(HR=1.378)、高脂血症(HR=1.411)、陈旧心肌梗死(HR=1.473)、既往卒中(HR=1.284)、心房颤动(HR=1.410)、糖化血红蛋白(HR=1.367)、NT-proBNP(HR=1.558)、血肌酐(HR=1.674)、LDL-C(HR=1.391)、左室质量指数(HR=1.401)、SGLT2i(HR=0.639)、GLP-1 RA(HR=0.762)和ACEI/ARB(HR=0.811)均是随访发生HHF的独立相关因素(均为P<0.05)。将单因素Cox中有统计学意义的变量(P<0.05)纳入多因素Cox回归,结果显示年龄(HR=1.189)、吸烟史(HR=1.336)、陈旧心肌梗死(HR=1.314)、心房颤动(HR=1.287)、糖化血红蛋白(HR=1.377)、NT-proBNP(HR=1.515)、血肌酐(HR=1.462)、SGLT2i(HR=0.722)和GLP-1 RA(HR=0.865)是随访发生HHF的独立相关因素(均为P<0.05)(表3)。

表3 随访发生心力衰竭相关住院危险因素的Cox回归分析结果

3 讨论

老年糖尿病患者中常见HF。研究显示,老年糖尿病患者中HF患病率高达22.3%。同时,HF易被漏诊,漏诊率高达27.7%[7]。目前,尽管老年糖尿病中HF比较常见,但却缺乏制定最佳治疗策略所需的临床证据。目前的指南建议,具有HF风险的药物(胰岛素、噻唑烷二酮类降糖药)在HF高风险或合并HF的老年糖尿病患者中应慎用或禁用,而二甲双胍对糖尿病合并HF的患者安全有益[7]。

GLP-1 RA或SGLT2i均有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)人群的住院不良心血事件(major adverse cardiac event,MACE)的发生风险[8]。最近的指南建议在心血管高危患者或已确诊ASCVD的患者中开始使用GLP-1 RA或SGLT2i,而不考虑基线糖化血红蛋白水平[9-11]。其中,SGLT2i是HF或慢性肾病和蛋白尿患者的首选。目前,还没有比较GLP-1 RA和SGLT2i对心血管或肾脏预后影响的随机对照试验。现实世界的数据可能会为理解和利用这两类药物的特定临床特性提供指导,尽管它们存在公认的局限性,如缺乏随机化、数据收集的低质量控制以及在比较结果时易受多种偏倚来源的影响[12]。近期的一项现实世界研究中,纳入了2015—2020年在意大利伦巴第地区50岁及以上、首次使用GLP-1 RA与首次使用SGLT2i的患者,每个队列均纳入20 762例患者,随访观察的临床事件包括死亡、因心肌梗死、卒中、HF和肾脏疾病住院作为单独和复合结果。其中,MACE-3定义为全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中;MACE-4定义为MACE-3加不稳定性心绞痛。使用倾向评分匹配后的Cox比例风险回归模型对治疗进行比较。结果显示,GLP-1 RA组的非致死性心肌梗死(HR=0.77,95%CI:0.66～0.90)、MACE-3 (HR=0.91;95%CI:0.84～0.98)和MACE-4(HR=0.92,95%CI:0.86～0.99)的风险显著低于SGLT2i组,但两组间HHF和卒中发生率无差异[13]。因此,在降低MACE-3、MACE-4和心肌梗死的风险方面,GLP-1 RA显示出与SGLT2i同样安全,且更有效。但是,在另一项以人群为基础的队列研究,研究组从美国医疗保险和商业保险数据库中1∶1纳入采用SGLT2i或GLP-1 RA治疗的有无合并CVD的T2DM患者(52 901例合并CVD、133 139例不合并CVD)[14]。主要观察终点是心肌梗死或卒中住院和HHF的复合终点。结果显示,与GLP-1 RA治疗相比,SGLT2i治疗与合并CVD的T2DM患者的心肌梗死或卒中风险略微降低相关 (HR=0.90,95%CI:0.82～0.98),但在不合并CVD的T2DM患者中观察到相似的风险差异 (HR=1.07,95%CI:0.97～1.18)。无论基线有无合并CVD,与GLP-1 RA治疗相比,启用SGLT2i治疗始终与受试者的HHF风险降低明显相关(合并CVD:HR=0.71,95%CI:0.64～0.79;不合并CVD:HR=0.69,95%CI: 0.56～0.85)[14]。因此,SGLT2i和GLP-1 RA均可明显降低老年T2DM患者随访3年发生HHF的风险,提示这两种药物对老年T2DM患者有更大的临床获益。

目前,仍缺乏直接比较GLP-1 RA和SGLT2i的数据。近期的一项荟萃分析比较了GLP-1 RA、SGLT2i和DPP-4i在患有或不患有T2DM患者中的结果。主要结果是MACE,其他结果是心血管和全部死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、HHF和肾脏结果[15]。共纳入23个试验的181 143例患者。结果显示,与安慰剂相比,DPP-4i不能降低任何不良心肾结局的风险;而与其他两类药物相比,DPP-4i与MACE、HHF和肾脏结局的风险更高相关。与DPP-4i相比,SGLT2i显著降低心血管死亡率(RR=0.88)和总死亡率(RR=0.87),而GLP-1 RA仅降低总死亡率(RR=0.87)。比较GLP-1 RA和SGLT2i在MACE、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管和总死亡风险方面的差异,SGLT2i在降低HHF风险和肾脏不良结局方面优于GLP-1 RA(分别降低24%和22%)。与安慰剂相比,只有GLP-1RA降低了非致死性卒中的发生风险(RR=0.84)。目前,没有直接比较这些抗糖尿病药物类别的面对面试验。仅仅有一项真实世界直接的头对头比较DPP-4i、GLP-1 RA和SGLT2i使用者之间新发心房颤动的风险[16]。对中国台湾健康保险研究数据库的全国性回顾性队列研究进行分析,使用1∶1倾向评分匹配来平衡配对研究组的协变量,结果显示,与DPP-4i相比,SGLT2i而非GLP-1 RA与二型糖尿病患者发生心房颤动的风险较低相关[16]。本研究中,我们发现SGLT2i组和GLP-1 RA组的HHF发生风险均显著降低,而且SGLT2i组的HHF发生风险低于GLP-1 RA组,差异有统计学意义(log-rankχ2=2.408,P=0.045)。因此,SGLT2i在降低HHF、肾脏事件和心房颤动等心律失常的风险方面优于GLP-1 RA;GLP-1 RA仅降低非致死性卒中的风险,SGLT2i和GLP-1 RA都应该是治疗2型糖尿病和心脏肾脏疾病的首选药物[17]。GLP-1 RA对MACE有中等程度的益处,在减少大量蛋白尿的发生率方面有很强的疗效;SGLT2i可显著降低HHF和肾脏结局,适度减少心血管或总死亡和MACE。

SGLT2i、GLP-1 RA改善患者预后的主要机制包括[18-20],(1)利尿作用:通促进尿糖排泄,同时也促进尿液中钠的排泄;(2)降糖降压作用:通过抑制尿糖重吸收起到降糖作用,同时通过排钠使血浆容量减少及改善动脉僵硬度,一定程度起到降压作用;(3)促进酮体生成,改善能量代谢,使心肌收缩力和心率增加;(4)增加血红蛋白浓度,可能对冠心病合并HF患者有益。

综上所述, SGLT2i和GLP-1 RA均可明显降低老年T2DM患者随访3年发生HHF的风险,SGLT2i组的HHF发生风险低于GLP-1 RA组。但是,本研究为单中心分析,样本量有限,没有分析药物依从性对预后的影响,故还需要更多高质量研究证实。

利益冲突:无