不同血压类型对老年2型糖尿病患者心肾血管事件的影响分析

马素霞 马海燕 王艳 王勇

476100 商丘市第一人民医院心血管内科

既往研究提示,睡眠收缩压和非杓形血压,与心血管事件风险增加关系最密切[1-3]。异常的昼夜节律血压模式是糖尿病和一般人群心血管事件的危险因素。夜间收缩压(nighttime systolic blood pressure,nSBP)非杓型下降(下降<日间收缩压值的10%)在1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中较为常见,并与顽固性高血压、高血压介导的靶器官损伤、内皮功能障碍和颈动脉粥样硬化相关[4]。在一般人群中,异常的昼夜节律血压模式是心血管事件的危险因素[5]。但是,其对老年糖尿病患者的长期心肾血管事件的发生风险影响的相关研究仍较少[6]。本研究连续纳入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民医院收治的829例老年T2DM患者,分析不同血压类型对随访3年发生心肾血管事件的影响,并分析影响心肾血管事件的因素,以期为相关问题提供证据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性队列研究。连续纳入2016年1月至2019年1月商丘市第一人民医院收治的829例老年T2DM患者,根据24 h动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)情况分为三组:杓型血压组(417例)、非杓型血压组(304例)和反杓型血压组(108例)。

纳入标准:(1)年龄60～80岁,男女不限;(2)根据《中国老年糖尿病诊疗指南(2021年版)》诊断老年糖尿病,诊断依据包括典型糖尿病症状(烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体重下降)加上随机静脉血葡萄糖≥11.1 mmol/L;或加上空腹静脉血葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖负荷后2 h静脉血葡萄糖≥11.1 mmol/L。无糖尿病典型症状者,需改日复查[7];(3)有完整的24 h ABPM监测数据;(4)临床资料与实验室检查资料完整,无缺失;(5)知情同意,并配合随访。排除标准:(1)入院前12个月内发生心脑血管事件,包括心肌梗死、卒中和急性心力衰竭;(2)合并主动脉夹层、肺栓塞等;(3)有严重肺、肝、肾功能衰竭;(4)有严重感染者;(5)有恶性肿瘤等,预期存活期少于12个月;(6)临床资料不完整。本研究得到患者或监护人的知情同意,得到我院的伦理委员会的批准(伦理号:HS2021005)。

1.2 方法

收集并整理患者的一般情况(年龄、性别、身高、体重、吸烟)、病史(糖尿病病程、高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、脑卒中、心房颤动)、入院24 h内的实验室血生化检查结果、24 h ABPM结果、超声心动图和治疗药物。

1.3 24 h ABPM

选用ABPM-05动态血压监测仪(美国美林医疗公司)。 受试者取左上臂佩戴血压测量袖带,行24 h昼夜动态血压监测。白天(7∶00～22∶00)记录间隔时间为20 min,夜间(22∶01～6∶59)为30 min。24 h有效监测次数≥全部监测次数的90%为有效。每次测量时袖带充气≤270 mmHg,且袖带的最大充气压力不超过被测者本身收缩压5 mmHg,首次测量时如果伪迹较多应再次测量。若受试者无效测压次数>20%,则重新开始测量。患者避免剧烈活动,手臂放松垂直。所有受试者观察并记录24 h SBP、24 h平均舒张压(diastolic BP,DBP)、nSBP、夜间平均舒张压(nighttime DBP,nDBP)、白天平均收缩压(daytime SBP,dSBP)、白天平均舒张压(daytime DBP,dDBP)。较dSBP,nSBP下降≥10%定义为杓型血压,nSBP下降<10%定义为非杓型血压,nSBP的任何增加定义为反杓型血压。24 h ABPM的高血压诊断标准为24 h血压≥130/80 mmHg、白天血压≥135/85 mmHg或夜间血压≥120/70 mmHg[8]。

1.4 研究终点和随访

由我科受过专门培训的医师在随访门诊进行3年的随访。其他随访方式包括电话、微信公众号。参考REWIND研究设计,主要研究终点是心肾血管事件,包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、大量蛋白尿、肾功能持续下降和需要持续肾脏替代治疗的复合终点[9]。其中,大量蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐比>300 mg/g,肾功能持续下降定义为估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)较基线下降≥40%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线资料比较

829例老年T2DM患者,女性448例(54.0%),平均年龄为(67.9±6.8)岁。三组的年龄、女性比例、吸烟、高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、既往卒中、心房颤动、空腹血糖、糖化血红蛋白、白蛋白肌酐比、相对室壁厚度、左室质量指数和钙通道阻滞剂的应用率等均有统计学差异,表现为反杓型血压组患者的年龄更大、女性更多、吸烟比例更高,更多合并高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、既往卒中和心房颤动,空腹血糖、糖化血红蛋白和白蛋白/肌酐比的水平更高,相对室壁厚度和左室质量指数更高,应用钙通道拮抗剂的患者更多(均为P<0.05)。但三组间的其他临床资料相似,差异无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 三组患者的临床资料比较

2.2 24 h ABPM结果比较

如表2所示,24 h ABPM结果提示,三组的24 h SBP、dDBP、nSBP和nDBP均有统计学差异(均为P<0.05),表现为反杓型血压组患者的dSBP降低,而nSBP和nDBP均明显升高(均为P<0.05)。其他血压水平三组间相似,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表2 三组患者的24 h动态血压监测结果比较

2.3 随访结果比较

如表3所示,中位随访32个月,共有82例心肾血管事件,包括10例心血管死亡,27例非致死性心肌梗死,13例非致死性卒中,19例大量蛋白尿,6例肾功能持续下降,5例需要肾脏替代治疗。最终发现,三组间的总体心肾血管事件有显著差别(6.71%比10.20%比21.30%),特别是非致死性心肌梗死(2.16%比3.29%比7.40%),表现为反杓型血压组和非杓型血压组患者的非致死性心肌梗死(7.40%,3.29%比2.16%,分别为HR=2.837,95%CI:1.409～5.712,P=0.004;HR=1.442,95%CI:1.055～1.971,P=0.022)和心肾血管事件(图1)(21.30%,10.20%比6.71%,分别为HR=2.342,95%CI:1.163～4.716,P=0.017;HR=1.284,95%CI:1.012～1.629,P=0.040)的发生风险均显著高于杓型血压组。其他事件三组间均无统计学差异(均为P>0.05)。

图1 三组患者的随访心肾血管事件发生情况比较

表3 三组患者的随访心肾血管事件发生情况比较[例(%)]

2.4 Cox回归分析结果

单因素Cox回归分析结果显示,年龄、女性比例、吸烟、高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、既往卒中、心房颤动、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、血红蛋白、C反应蛋白、血沉、尿白蛋白/肌酐比、eGFR、舒张末期内径、相对室壁厚度、左室质量指数、24 h SBP、dDBP、nSBP、nDBP、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、钙通道阻滞剂和血压类型均与老年T2DM患者随访发生心肾血管事件风险显著相关(均为P<0.05)(表4)。

表4 单因素和多因素Cox回归分析结果

多因素Cox回归分析结果显示,年龄(HR=1.152)、女性(HR=1.146)、吸烟(HR=1.437)、高血压(HR=1.519)、陈旧心肌梗死(HR=1.413)、既往卒中(HR=1.462)、心房颤动(HR=1.129)、糖化血红蛋白(HR=1.263)、尿白蛋白/肌酐比(HR=1.269)、左室质量指数(HR=1.147)、nSBP(HR=1.219)、nDBP(HR=1.106)和ACEI(HR=0.862)均为老年T2DM患者随访发生心肾血管事件风险的相关危险因素。此外,血压类型也与心肾血管事件显著相关,其中,反杓型血压与心肾血管事件的发生风险最相关(HR=2.337),其次为非杓型血压(HR=1.519)。

3 讨论

本研究主要发现:(1)发生率:老年T2DM患者中,杓型血压占50.3%(417/829),非杓型血压占36.7%(304/829),反杓型血压占13.0%(108/829);(2)基线资料:反杓型血压组患者的年龄更大、女性更多、吸烟比例更高,更多合并高血压、高血脂、陈旧心肌梗死、既往卒中和心房颤动,空腹血糖、糖化血红蛋白和白蛋白肌酐比的水平更高,相对室壁厚度和左室质量指数更高,应用钙通道拮抗剂的患者更多;(3)预后:中位随访32个月,共有82例心肾血管事件,反杓型血压组和非杓型血压组患者的非致死性心肌梗死和心肾血管事件的发生风险均显著高于杓型血压组;(4)相关因素:年龄、女性、吸烟、高血压、陈旧心肌梗死、既往卒中、心房颤动、糖化血红蛋白、尿白蛋白/肌酐比、左室质量指数、nSBP、nDBP、非杓型血压、反杓型血压和ACEI均为老年T2DM患者随访发生心肾血管事件风险的相关因素。因此,在临床中,需要重视老年T2DM患者中合并非杓型血压和反杓型血压患者的发生不良预后的风险。

睡眠时非杓型血压与心血管事件风险的增加明显相关。多项研究表明,在预测心血管事件方面,夜间血压比日间血压和24 h平均血压更准确[10]。睡眠时非杓型血压与心血管事件风险有关,不仅可见于高血压患者,也见于血压正常人群[11]。Hygia研究发现,不论是否给予降压治疗,睡眠血压均是心血管事件的独立预测因素[12]。近期的另一项研究中,纳入了349例门诊糖尿病患者,其中52%为女性,平均年龄为(57.1±11.9)岁,81.4%为T2DM和18.6%为T1DM。根据24 h ABPM分为杓型血压、非杓型血压和反杓型血压三组,随访21年,共有136例(39%)死亡。与杓状血压者相比,非杓状血压者和反杓状血压者的慢性肾脏病、心脏自主神经病变和体位性低血压的患病率逐年升高。校正传统危险因素后,反杓状血压者平均总生存率降低13.4%,全因死亡风险增加两倍[13]。由此可见,在糖尿病患者中,反杓状血压与较高的慢性肾脏病、心脏自主神经病变患病率相关,并使调整后的全因死亡风险增加一倍以上。与既往研究类似,我们纳入829例老年T2DM患者,随访3年,发现反杓型血压组和非杓型血压组患者的非致死性心肌梗死和心肾血管事件的发生风险均显著高于杓型血压组。与既往研究不同,虽然我们的研究随访时间短(3年),但均纳入老年T2DM患者,年龄大,糖尿病病程较长,合并症较多,故导致心肾血管事件发生风险较高[14-15]。

睡前服药可较好地控制夜间血压,获得较高比例的杓形血压,从而降低了心血管事件的发生风险。目前也有相当多的临床试验证实,当睡前服用长效降压药物或者联合降压药物时,睡眠时间血压降低更明显,且不良反应减少[16]。Syst-Eur试验纳入4 695例诊室血压诊断为收缩期高血压的老年人,结果发现,与安慰剂相比,夜间服用尼群地平治疗2年后,卒中减少了42%,心血管病死亡率降低了27%[17]。采用几乎相同方案的Syst-China试验包括2 394例老年患者,随访3年,夜间尼群地平治疗可使卒中减少38%,总死亡率减少39%,心血管疾病死亡率减少39%[18]。HOPE研究也发现,睡前服用雷米普利可显著降低心血管病死亡、心肌梗死和中风风险。MAPEC研究是第一个前瞻性、随机、开放标签、盲终点试验,旨在专门验证睡前降压治疗比常规日间降压能更好地降低心血管风险的假设。结果发现睡前服用≥1种降压药物的患者,在中位随访5.6年后,平均睡眠血压显著降低,非杓形血压的患病率较低,心血管病事件风险显著降低[19]。荟萃分析和MAPEC研究均证实,睡前服用≥1种常规降压药物,尤其是ACEI和ARB类药物,与日间服用降压药物相比,显著改善睡眠血压控制,显著降低心血管事件风险。安全性良好[19]。但是,近期发表的TIME研究并未显示出睡前服药的临床获益。该研究纳入21 104例高血压患者,分为睡前服药组(10 503例)和早晨服药组(10 601例),中位随访5.2年,发现两组的心血管事件发生风险类似(HR=0.95,95%CI:0.83～1.10)[20]。因此,还需要更多研究评估分析睡前服用降压药的获益人群。

本研究有一些局限性。为单中心研究,样本量有限,两组的基线资料不匹配,随访时间短,没有多次动态评估血压。总之,反杓型血压和非杓型血压可能会显著增加老年T2DM患者发生心肾血管事件、特别是非致死性心肌梗死的风险,睡前服药有可能降低此类患者的心血管事件发生风险,但需要更多大样本的研究来进一步证实[21-23]。

利益冲突:无