唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松临床疗效的Meta分析

蔡成龙　曾叶旻虓　王萧潇　陆潞

【摘要】目的采用Meta分析系统评价唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的临床疗效。方法计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普网、Cochrane图书馆、PubMed、Web of science和Embase，检索从建库至2022年11月所收录的唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）的研究，对符合纳入标准的文献参照Cochrane评价手冊进行文献质量评估，运用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果研究共纳入10篇文献的随机对照试验，共1196例患者，试验组598例，对照组598例。对纳入数据进行Meta分析显示，采用唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松，可有效提高临床总有效率［OR=4.81，95% CI（2.97，7.79），P<0.00001］，增加腰椎骨密度［SMD=1.07，95% CI（0.66，1.49），P<0.00001］、股骨颈骨密度［SMD=0.73，95% CI（0.46，1.00），P<0.00001］、股骨前端骨密度［SMD=0.49，95% CI（0.18，0.80），P=0.002］，降低不良反应发生率［OR=0.59，95% CI（0.35，0.98），P=0.04］，降低Ⅰ型胶原交联C-末端肽［SMD=-0.74，95% CI（-1.08，-0.41），P＜0.0001］和骨碱性磷酸酶［SMD=-1.22，95% CI（-2.01，-0.43），P=0.003］，减轻患者视觉模拟评分（VAS评分）［SMD=-2.26，95% CI（-3.25，-1.28），P＜0.0001］。结论采用唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松患者可提高临床疗效，增加骨密度，降低Ⅰ型胶原交联C-末端肽和骨碱性磷酸酶水平，减轻患者疼痛，减少不良反应发生率。

【关键词】唑来膦酸；仙灵骨葆胶囊；骨质疏松；临床疗效；Meta分析；系统评价

中图分类号：R589.5文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.010

Meta-analysis of the clinical efficacy of zoledronic acid combined

with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis

CAI Chenglong ZENG Yeminxiao WANG Xiaoxiao LU Lu

（1. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Department of Joint Surgery and Geriatric Orthopedics， Affiliated Hospital of Youjiang

Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis by Meta-analysis system. MethodsComputer search was conducted on CNKI， China Biology Medicine disc， Wanfang Database， VIP Network， Cochrane Library， PubMed， Web of Science and Embase， and randomized controlled trial （RCT） study of zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis included from the establishment of the database to November 2022 were searched， and the quality of the documents meeting inclusion criteria were evaluated by referring to the Cochrane evaluation manual， and RevMan 5.4 software was used for Meta-analysis. ResultsA total of 1196 patients （598 in experimental group and 598 in control group） were included in 10 randomized controlled trials. Meta-analysis of the included data showed that zoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules could effectively improve total clinical effective rate （OR=4.81， 95% CI ［2.97， 7.79］， P<0.00001）， increase lumbar bone density （SMD=1.07， 95% CI ［0.66， 1.49］， P<0.00001）， femoral neck bone density （SMD=0.73， 95% CI ［0.46， 1.00］， P<0.00001） and femoral front bone density （SMD=0.49， 95% CI ［0.18， 0.80］， P=0.002）， reduce the incidence of adverse reactions （OR=0.59， 95% CI ［0.35， 0.98］， P=0.04），  cross-linked C-terminal peptide of type Ⅰ collagen （SMD=-0.74， 95% CI ［-1.08， -0.41］， P<0.0001）， bone alkaline phosphatase （SMD=-1.22， 95% CI ［-2.01， -0.43］， P=0.003）， and the visual analog score （VAS score） of patients （SMD=-2.26， 95% CI ［-3.25， -1.28］， P<0.0001）. ConclusionZoledronic acid combined with Xianling Gubao Capsules in the treatment of osteoporosis can improve clinical efficacy， increase bone mineral density， reduce cross-linked C-terminal peptide of type Ⅰ collagen and   bone alkaline phosphatase， alleviate the pain of patients， and reduce the incidence of adverse reactions.

【Key words】zoledronic acid; Xianling Gubao Capsules; osteoporosis; clinical efficacy; Meta-analysis; system evaluation

骨质疏松是一种常见的全身性骨病，有着骨密度与骨质量下降，骨微结构破坏，骨脆性增加，從而增加骨折风险的特点，非手术治疗是临床上治疗骨质疏松的常用方法。唑来膦酸是临床医生常选择的抑制破骨细胞的药物，能够显著减少骨密度下降和降低骨折概率。随着骨科医生对中医药认识的不断加深，仙灵骨葆胶囊逐渐成为临床上常用的中成药，用于治疗骨关节炎、骨质疏松症等多种骨科疾病［1-3］。近年来，临床上已有不少临床试验提示唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松可以提高疗效，增加骨密度［4-13］，但各项研究规模较小且无相关系统评价。因此，本研究采用Meta分析的方法，系统评价唑来膦酸与仙灵骨葆胶囊联用对比单一使用唑来膦酸治疗骨质疏松的临床疗效，为骨质疏松的临床治疗提供循证参考依据。

1资料与方法

1.1检索策略检索数据库为中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普网、Cochrane图书馆、PubMed、Web of science和Embase，检索方式为自由词检索及主题词检索，检索时间为自建库至2022年12月，检索中文关键词为“唑来膦酸”“仙灵骨葆胶囊”“骨质疏松”，英文检索词为“zoledronic acid”“Xianling Gubao Capsules”“Osteoporosis”。

1.2纳入和排除标准纳入标准：（1）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）骨质疏松患者；（3）试验组采用唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗，对照组采用唑来膦酸治疗；（4）观察指标包括总有效率、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨前端骨密度、不良反应发生率、Ⅰ型胶原交联C-末端肽（CTX）、骨碱性磷酸酶（BALP）、视觉模拟评分（VAS评分）。排除标准：（1）重复发表的文章；（2）非随机对照试验；（3）无法获得全文数据。

1.3文献筛选和数据提取由2位研究者独自完成文献筛查、资料提取并交叉核对；如遇分歧，与第三方讨论后解决。需要提取的内容有：（1）第一作者和发表年份；（2）每组例数；（3）每组年龄；（4）结局指标。

1.4文献质量评价按照Cochrane系统评价员手册6.3推荐的风险评估标准对纳入的文献进行方法学质量评价，包括：（1）随机序列生成Random sequence generation （selection bias）；（2）分配隐藏Allocation concealment （selection bias）；（3）实施者与受试者双盲Blinding of participants and personnel （performance bias）；（4）结局评估的盲法Blinding of outcome assessment （detection bias）；（5）结局数据的完整性Incomplete outcome data （attrition bias）；（6）选择性发表Selective reporting （reporting bias）；（7）其他偏倚Other bias。评价结果分别以“偏倚低风险Low risk of bias”“偏倚风险未知Unclear risk of bais”“偏倚高风险High risk of bias”来表示。由2位研究者分别评估；如评估结果遇分歧时则与第三方讨论后解决。

1.5统计学方法软件选择：RevMan 5.4；效应指标选择：计量资料采用标准化均数差（SMD）表示；计数资料采用优势比（OR）表示；各效应量均提供95%置信区间（CI）和点估计值。异质性检验方法：χ²检验和I²；模型选择：若各研究结果间有统计学同质性（I²<50%，P>0.05），采用固定效应模型（fixed effect model）合并效应量，以P≤0.05表示差异有统计学意义；反之，采用随机效应模型（random effect model）进行Meta分析。

2结果

2.1文献筛选流程及结果共检索出相关文献61篇，删除重复文献39篇，经过阅读题录、摘要及全文，剔除研究主题不符、文献研究类型不符文献12篇，最终纳入研究10篇［4-13］，纳入研究的具体流程见图1。

2.2纳入研究的基本特征与文献质量评价结果共纳入10项临床RCTs研究［4-13］，其中纳入骨质疏松患者数量为1196例，试验组598例，对照组598例。对照组采用唑来膦酸治疗骨质疏松，试验组采用唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松。8项研究统计了临床总有效率［4-5，8-13］，7项研究统计了腰椎骨密度［4-5，8，10-13］，2项研究统计了股骨颈骨密度［4，12］，2项研究统计了股骨前端骨密度［10，13］，5项研究统计了不良反应发生率［5-6，10，12，13］，3项研究统计了Ⅰ型胶原交联C-末端肽［5-7］，3项研究统计了骨碱性磷酸酶［6-7，12］，4项研究统计了VAS评分［8，10-12］。纳入文献基本特征见表1，文献质量评估结果见图2。

2.3Meta分析结果

2.3.1总有效率有8篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的总有效率［4-5，8-13］，各个文献间具有同质性（I²=0，P=1），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，OR=4.81，95% CI（2.97，7.79），P<0.00001，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的总有效率明显高于对照组。见图3。

2.3.2腰椎骨密度有7篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的腰椎骨密度变化［4-5，8，10-13］，各个文献间具有异质性（I²=86%，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=1.07，95% CI（0.66，1.49），P<0.00001，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松在提高腰椎骨密度方面明显优于对照组。见图4。图3总有效率的Meta分析森林图

图4腰椎骨密度的Meta分析森林图

2.3.3股骨颈骨密度有2篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的股骨颈骨密度变化［4，12］，各个文献间具有同质性（I²=0，P=0.85），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=0.73，95% CI（0.46，1.00），P<0.00001，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松在提高股骨颈骨密度方面明显优于对照组。见图5。

2.3.4股骨前端骨密度有2篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的股骨前端骨密度变化［10，13］，各个文献间具有同质性（I²=39%，P=0.19），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=0.49，95% CI（0.18，0.80），P=0.002，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松在提高股骨前端骨密度方面明显优于对照组。见图6。

2.3.5不良反应发生率有5篇文獻报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的不良反应发生率［5-6，10，12-13］，各个文献间具有同质性（I²=0，P=0.52），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，OR=0.59，95% CI（0.35，0.98），P=0.04，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松不良反应发生率明显低于对照组。见图7。

2.3.6Ⅰ型胶原交联C-末端肽有3篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的Ⅰ型胶原交联C-末端肽变化［5-7］，各个文献间具有异质性（I²=67%，P=0.05），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=-0.74，95% CI（-1.08，-0.41），P＜0.0001，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松降低Ⅰ型胶原交联C-末端肽明显优于对照组。见图8。

2.3.7骨碱性磷酸酶有3篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的骨碱性磷酸酶变化［6-7，12］，各个文献间具有异质性（I²=93%，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=-1.22，95% CI（-2.01，-0.43），P=0.003，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松在降低骨碱性磷酸酶方面明显优于对照组。见图9。

2.3.8VAS评分有4篇文献报道了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松的VAS评分［8，10-12］，各个文献间具有异质性（I²=95%，P＜0.00001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SMD=-2.26，95% CI（-3.25，-1.28），P＜0.0001，表明唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松在减轻疼痛方面明显优于对照组。见图10。

2.4发表偏倚评价将总有效率进行漏斗图检验，结果显示漏斗图左右不对称，提示存在发表偏倚，由于纳入总有效率的文献数量较少，故此漏斗图结果仅供参考。漏斗图见图11。

3讨论

随着社会老龄化的加剧，骨质疏松症会降低患者的生活质量，影响患者的心理健康，同时给患者、家庭和社会带来了沉重的经济负担。对于临床上骨质疏松的治疗原则，其目的是缓解疼痛，增加骨密度，干预骨流失，预防骨折事件的发生，减少骨折并发症。成骨与破骨的失衡是骨质疏松的发病机制，骨质疏松的治疗原则主要从抑制骨吸收、补钙等方面出发。临床上常用第三代双膦酸盐类来防治骨质疏松，在药物选择上，静脉注射唑来膦酸在防治骨质疏松上有着独特的优势，但是也有着发热、咽痛、鼻咽炎等副作用［14-17］。在治疗骨质疏松的临床实践中，临床医生开始尝试在使用双膦酸盐类药物的基础上加上中医方剂联合治疗的方案，取得不错的临床疗效［18-20］。仙灵骨葆胶囊是一种具有调节机体代谢，刺激骨形成，增加骨密度，抑制破骨细胞，加快骨再建作用的中成药，临床上对骨折、骨关节炎、骨质疏松、股骨头坏死等骨科疾病的治疗有一定的疗效［21］。綦向军等［22］通过生物信息学分析发现，仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症的机制主要是通过靶向调节成骨细胞、破骨细胞增殖与分化，调节骨代谢，进而在一定程度上改善骨密度，缓解症状。张岩等人［23］通过实验推断仙灵骨葆胶囊在促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞成骨分化过程中发挥着作用，可能成骨相关因子BMP-2、Runx2的表达上调与p38 MAPK信号通路的激活有关。这为仙灵骨葆胶囊用于治疗骨质疏松提供了微观世界的证据。郭麒玉等［24］发现，骨质疏松性脊柱压缩性骨折患者服用仙灵骨葆胶囊联合椎体成形术与单独行椎体成形术相比，能显著提高临床疗效，增加患者骨密度，减少患者疼痛，恢复脊柱功能，降低不良反应发生率。曹刚［25］发现，椎体成形术联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松性胸腰椎压缩骨折，能改善患者骨密度水平，减轻骨质疏松症状，恢复患者胸腰椎功能。仙灵骨葆胶囊联合手术治疗骨质疏松症患者也取得了不错的疗效，进一步说明仙灵骨葆胶囊在治疗骨质疏松压缩性骨折上发挥着重要作用。

综上所述，本研究系统评价了唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症的总有效率、腰椎骨密度、股骨颈骨密度、股骨前端骨密度、不良反应发生率、Ⅰ型胶原交联C-末端肽、骨碱性磷酸酶和VAS评分，共纳入了10项RCTs的骨质疏松患者1196例。Meta分析结果显示，采用唑来膦酸联合仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松患者可提高临床疗效，增加骨密度，降低Ⅰ型胶原交联C-末端肽和骨碱性磷酸酶水平，减轻患者疼痛，减少不良反应发生率。但是由于本文纳入的研究和样本数量有限，经RevMan软件分析提示发表偏倚可能存在，可能会影响Meta分析的可靠性，因此未来仍需要开展更多大样本、高质量的临床研究以验证本研究的结论。参考文献［1］ XIAO L，ZHONG M D，HUANG Y，et al. Puerarin alleviates osteoporosis in the ovariectomy-induced mice by suppressing osteoclastogenesis via inhibition of TRAF6/ROS-dependent MAPK/NF-κB signaling pathways［J］. Aging，2020，12（21）：21706-21729.

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（收稿日期：2023-02-21修回日期：2023-04-17）

（编辑：王琳葵潘明志）